จอห์น คูแซก เกิดในเมืองอีแวนสตัน ในรัฐอิลลินอยส์ ในครอบครัวอเมริกัน-ไอริช ที่นับถือคาทอลิก เขาได้เข้าเรียนที่มหาวิทยาลัยนิวยอร์ก เป็นเวลาหนึ่งปีก่อนที่จะได้หยุดการเรียนและหันมาให้กับงานภาพยนตร์อย่างเต็มที่ เขามีผลงาน ภาพยนตร์เรื่องแรกของเขาคือเรื่อง Class (1983) ซึ่งเป็นหนังเซ็กส์เบาสมองเกี่ยวกับวัยรุ่น หลังจากนั้นก็ได้รับบทนำครั้งแรกกับเรื่อง The Sure Thing (1985) กำกับโดยร็อบ ไรเนอร์ ซึ่งเขาได้ถ่ายทอดบุคลิก ตลกแบบไร้เดียงสาเป็นครั้งแรก และในปีต่อมาก็ได้ร่วมงานกับร็อบ ไรเนอร์อีกครั้งกับภาพยนตร์เรื่อง สแตนด์บายมี โดยเขาแสดงเป็นพี่ชายผู้ล่วงลับของ วิล วีตัน เป็นบทเล็กๆ แต่มีความสำคัญต่อเนื้อเรื่องไม่น้อย จากนั้นมีผลงานเรื่อง Say Anything (1989) ซึ่งนับว่าเป็นหนังวัยรุ่นที่ยอดเยี่ยมที่สุดเรื่องหนึ่ง แสดงร่วมกับน้องสาวของเขาเอง โจแอน หลังจากนั้นก็ได้แสดงภาพยนตร์อีกหลายเรื่องอย่าง เช่น The Grifters (1990), Bob Roberts (1992), Money For Nothing (1993) และ City Hall (1996) แต่เขาก็ได้กลับไปแสดงละครเวที โดยเขาเป็นสมาชิกของคณะนักแสดงละครเวทีของ ทิม ร็อบบิน ในลอสแอนเจลิส
จนเขากลับมาสู่วงการภาพยนตร์อีกครั้ง โดยเริ่มจาก The Thin Red Line (1998) ที่ได้รับเสียงชื่นชมเป็นอย่างมาก และก็รับบทนำใน Being John Malkovich (1999), High Fidelity (2000) และใน America’s Sweethearts (2001) ที่เขาแสดงคู่กับ จูเลีย โรเบิร์ตส์