คอเลสเซเวแลม

คอเลสเซเวแลม (อังกฤษ: Colesevelam) เป็นยาลดระดับไขมันในกระแสเลือดกลุ่มไบล์แอซิดซีเควสแตรนต์ชนิดรับประทาน ถูกพัฒนาขึ้นโดยบริษัทเจลเท็กซ์ ฟาร์มาซูติคอลส์ (GelTex Pharmaceuticals) และหลังจากนั้นตัวยาดังกล่าวถูกถือครองสิทธิ์โดยบริษัทเจ็นไซม์ คอร์ปอเรชั่น (Genzyme Corporation) บริษัทด้านเทคโนโลยีชีวภาพสัญชาติอเมริกัน ปัจจุบันคอเลสเซเวแลมวางตลาดในสหรัฐอเมริกาภายใต้ชื่อการค้า Welchol ของบริษัท ไดอิจิ ซังเคียว (Daiichi Sankyo) และภายใต้ชื่อการค้า Cholestagel ของบริษัทเจ็นไซม์ ส่วนในแคนาดามีจำหน่ายในชื่อการค้า Lodalis ของบริษัทวาเลียนท์ ฟาร์มาซูติคอลส์ (Valeant Pharmaceuticals)

คอเลสเซเวแลม

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	Welchol, Cholestagel
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a699050
ระดับความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์	B
ช่องทางการรับยา	การรับประทาน
รหัส ATC	C10AC04 (WHO)
กฏหมาย
สถานะตามกฏหมาย	In general: ℞ (Prescription only)
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ชีวประสิทธิผล	ไม่ถูกดูดซึม
การจับกับโปรตีน	ไม่ถูกดูดซึม
การเปลี่ยนแปลงยา	ไม่ถูกดูดซึม
ครึ่งชีวิตทางชีวภาพ	ไม่ถูกดูดซึม
การขับออก	อุจจาระ
ตัวบ่งชี้
ชื่อตามระบบ IUPAC Allylamine polymer with 1-chloro-2,3-epoxypropane, [6-(allylamino)-hexyl]trimethylammonium chloride and N-allyldecylamine, hydrochloride
เลขทะเบียน CAS	182815-44-7^[CAS]
PubChem CID	160051
DrugBank	DB00930^7
ChemSpider	none
UNII	P4SG24WI5Q
KEGG	D03582^7
ChEMBL	CHEMBL1201677^7
ข้อมูลทางกายภาพและเคมี
สูตร	C31H67Cl3N4O
มวลต่อโมล	618.24888 g/mol
^7 7 (what is this?)  (verify)
สารานุกรมเภสัชกรรม

การใช้ประโยชน์ทางคลินิก

คอเลสเซเวแลมมีข้อบ่งใช้สำหรับลดระดับ low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ในผู้ป่วยไขมันในเลือดสูง (hyperlipidemia) ในผู้ที่ควบคุมอาหารและออกกำลังกายแล้วไม่สามารถลดระดับคอเลสเตอรอลดังกล่าวลงได้ โดยพิจาณาใช้ในรักษาด้วยยาชนิดเดียว แลละนอกจากนี้คอเลสเซเวแลมยังช่วยในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 อีกด้วย (type 2 diabetes mellitus) ทั้งนี้ อาจพิจารณาใช้คอเลสเซเวแลมร่วมกับยาลดไขมันในเลือดกลุ่มสแตติน ในผู้ที่ใช้ยาลดไขมันในเลือดเพียงชนิดเดียวแล้วไม่ได้ผล 

คอเลสเซเวแลมเป็นหนึ่งในยาลดไขมันในกระแสเลือดกลุ่มไบล์แอซิดซีเควสแตรนต์ ซึ่งเป็นหนึ่งในยาลดไขมันในเลือด 3 กลุ่มหลัก คือ สแตติน ไนอะซิน และไบล์แอซิดซีเควสแตรนต์ โดยสแตตินถือเป็นยาลดไขมันในกระแสเลือดทางเลือกแรกที่ควรเลือกใช้ ทั้งนี้เนื่องจากมีหลักฐานเชิงประจักษ์ทางการแพทย์มากมายที่ให้ข้อมูลสนับสนุนว่าสแตตินเป็นยาลดระดับไขมันในเลือดเพียงกลุ่มเดียวที่มีผลลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจได้ และก่อให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่น้อยกว่ายาลดไขมันในกระแสเลือดอีก 2 กลุ่มที่เหลือ คือ  ไบล์แอซิดซีเควสแตรนต์ ซึ่งมักจะทำให้เกิดอาการท้องอืดและท้องผูก และกลุ่มไนอะซินมักจะทำให้เกิดผิวหนังแดง (skin flushing) ทำให้ผู้ป่วยไม่ให้ความร่วมมือในการใช้ยามากเท่าใดนัก<

คอเลสเซเวแลมสามารถใช้ทดแทนคอเลสไตรามีนได้ในผู้ป่วยที่มีอาการท้องเสียเรื้อรังที่เป็นผลมาจากความผิดปกติของการดูดซึมกลับของกรดน้ำดี (bile acid diarrhea) ซึ่งเป็นอาการที่พบได้ในผู้ป่วยโรคลำไส้อักเสบโครห์น (Crohn's disease) หรือผู้ป่วยกลุ่มอาการหลังผ่าตัดถุงน้ำดี (postcholecystectomy syndrome)

โครงสร้างทางเคมี

คอเลสเซเวแลมเป็นยาที่เกิดจากการดัดแปลงโครงสร้างของโพลีอัลลิลเอมีน (polyallylamine) โดยการส้รางพันธะเชื่อมระหว่างโพลีอัลลิลเอมีนกับอิพิคลอโรไฮดริน (epichlorohydrin) จากนั้นจะสารประกอบเชิงซ้อนที่เกิดขึ้นจะถูกนไปทำปฏิกิริยากับโบรโมเดคาน (bromodecane) และ (6-โบรโมเฮกซิล)ไตรเอทิลแอมโมเนียมโบรไมด์ [(6-bromohexyl)trimethylammonium bromide]. โปรไมด์ไอออนจากสารประกอบทั้งสองชนิดจะเข้าไปแทนที่คลอไรด์ไอออนในสารประกอบเชิงซ้อนของโพลีอัลลิลเอมีนกับอิพิคลอโรไฮดริน และได้ผลิตภัณฑ์สุดท้ายเป็นคอเลสเซเวแลมในที่สุด

ผลิตภัณฑ์สุดท้ายที่เกิดขึ้นหลังเสร็จสิ้นกระบวนการทำปฏิกิริยาเพื่อสังเคราะห์คอเลสเซเวแลม ดังแสดงต่อไปนี้:

 

ผลิตภัณฑ์สุดท้ายที่เกิดขึ้นหลังเสร็จสิ้นกระบวนการทำปฏิกิริยาเพื่อสังเคราะห์คอเลสเซเวแลม

บนสุด คือ N-prop-2-enyldecan-1-amine, ถัดมา คือ trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium, prop-2-en-1-amine, 2-(chloromethyl)oxirane, hydrogen chloride, และล่างสุด คือ chloride. ตามลำดับ

กลไกการออกฤทธิ์

เป็นที่ทราบกันดีว่า คอเลสเซเวแลมเป็นายาลดไขมันในกลุ่มไบล์แอซิดซีเควสแตรนต์  คอเลสเซเวแลมไฮโดรคลอไรด์เป็นยาที่ไม่สามารถถูกดูดซึมผ่านเยื่อบุทางเดินอาหารได้ โดยพอลิเมอร์ที่มีคุณสมบัติในการลดไขมันชนิดนี้จะออกฤทธิ์จับกับกรดน้ำดีในทางเดินอาหาร ทำให้น้ำดีเหล่านั้นไม่สามารถถูกดูดซึมกลับเข้าไปใช้ประโยชน์ได้อีก เมื่อปริมาณกรดน้ำดีในร่างกายลดน้อยลง เอนไซม์ตับที่มีชื่อว่า 7-α-hydroxylase จะถูกหลั่งออกมาเพื่อกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนคอเลสเตอรอลให้กลายเป็นกรดน้ำดี ด้วยกลไกนี้ ทำให้ตับมีความต้องการคอเลสเตอรอลในปริมาณมากขึ้น ส่งผลให้เกิดการหลั่งและการทำงานของเอนไซม์ HMG-CoA reductase เพิ่มมากขึ้น ซึ่งเอนไซม์ดังกล่าวเป็นเอนไซม์ทีทำหน้าที่ในการสร้างคอเลสเตอรอล นอกจากนี้ ผลจากการที่ตับต้องการคอเลสเตอรอลมากขึ้น ทำให้มีการเพิ่มจำนวนของตัวรับ LDL-C ที่ผิวเซลล์ตับมากขึ้น เพื่อดึงเอาคอเลสเตอรอลในกระแสเลือดมาใช้ในการสังเคราะห์กรดน้ำดี ท้ายที่สุด ด้วยกลไกที่กล่าวมาดังข้างต้นจะส่งผลให้ระดับ LDL-C ในกระแสเลือดลดลงได้ในที่สุด อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยบางรายอาจมีระดับไตรกลีเซอไรด์เพิ่มสูงขึ้นได้ในระหว่างการใช้คอเลสเซเวแลม

ในปัจจุบัน ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่า คอเลสเซเวแลมมีส่วนช่วยในการควบคุมระดับน้ำตาลในกระแสเลือดในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 หรือไม่ อย่างไรก็ตาม ข้อมูลที่มี ณ ปัจจุบัน สามารถพิสูจน์ให้เห็นได้อย่างเด่นชัดว่าคอเลสเซเวแลมนั้นมีพื้นที่ในการออกฤทธิ์อยู่ในบริเวณช่องทางเดินอาหาร ไม่ได้ถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายแต่อย่างใด

การศึกษาทางคลินิก

นับตั้งแต่มีการค้นพบว่าคอเลสเซเวแลมสามารถลดระดับคอเลสเตอรอลรวม และ LDL-C ในระกายได้ และมีผลเพิ่มระดับ HDL-C ซึ่งเป็นคอเลสเตอรอลดีที่ร่างกายต้องการ ทำให้มีการศึกษาหลายการศึกษาที่ผ่านมาที่ทำการศึกษาถึงผลของคอเลสเซเวแลม รวมไปถึงยาชนิดอื่นในกลุ่มเดียวกัน ว่ามีผลในการป้องกันหรือลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ ซึ่งมีความเสี่ยงหนึ่งมาจากการมีระดับไขมันในเลือดสูงหรือไม่ ผลการศึกษาหลายการศึกษาให้ผลที่สอดคล้องกัน คือ นอกจากยากลดไขมันในกระแสเลือดกลุ่มสแตตินแล้ว ไม่มียาลดไขมันในกระแสเลือดกลุ่มอื่นใดที่มีผลลดความเสี่ยงต่อการเกิดอุบัติการณ์ดังกล่าว ดังนั้น แนวทางการรักษาโรคไขมันในเลือดสูงในปัจจุบัน จึงแนะนำให้ใช้ยากลุ่มสแตตินเป็นทางเลือกแรก 

ผลการศึกษาทางคลินิกที่ผ่านมาชี้ให้เห็นว่าการรับประทานคอเลสเซเวแลมวันละ 3,800 - 4,500 มิลลิกรัม สามารถลดระดับ LDL-C ได้ประมาณร้อยละ 15-18 ของค่า LDL-C พื้นฐานของผู้ป่วย, ลดระดับคอเลสเตอรอลรวมได้ประมาณร้อยละ 7-10 ของค่าคอเลสเตอรอลรวมพื้นฐานของผู้ป่วย และสามารถเพิ่ม HDL-C ได้ประมาณร้อยละ 3 ของค่า HDL-C พื้นฐานเดิมของผู้ป่วย

การใช้ยาสูตรผสมระหว่างคอลเลสเซเวแลมกับยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ HMG-CoA reductase ซึ่งเป็นที่รู้จักกันดีในชื่อยากลุ่มสแตติน สามารถเสริมฤทธิ์กันในการลดระดับคอเลสเตอรอลในกระแสเลือดได้

อาการไม่พึงประสงค์

ในการศึกษาทางคลินิกที่ดำเนินการศึกษาในผู้ป่วยจำนวน 1,400 คน ผลการศึกษาพบว่า อาการไม่พึงประสงค์ดังจะแสดงต่อไปนี้อาจเกิดขึ้นได้ในผู้ที่อยู่ระหว่างการใช้คอเลสเซเวแลม โดยรายละเอียดความถี่ของการเกิด คือ เกิดขึ้นได้บ่อยมาก (very common) สัดส่วนการเกิด คือ ตั้งแต่ 1 ใน 10 คนขึ้นไป, เกิดขึ้นได้บ่อย (common) สัดส่วนการเกิดตั้งแต่ 1 ใน 100 คนขึ้นไป, เกิดขึ้นได้ไม่บ่อยนัก (uncommon) สัดส่วนการเกิดตั้งแต่ 1 ใน 1000 คนขึ้นไป, เกิดขึ้นได้น้อย (rare) สัดส่วนการเกิดตั้งแต่ 1 ใน 10,000 คนขึ้นไป และเกิดขึ้นได้น้อยมาก (very rarely) สัดส่วนน้อยกว่า 1 ใน 10,000 คน:

• อาการข้างเคียงที่พบได้บ่อย แต่ต้องใช้วิธีการตรวจเฉพาะ: ระดับไตรกลีเซอไรด์ในกระแสเลือดเพิ่มขึ้น; เกิดขึ้นได้ไม่บ่อยนัก: ระดับเอนไซม์ทรานซามิเนส (transaminase) ในกระแสเลือดเพิ่มสูงขึ้น
• อาการข้างเคียงทางระบบประสาทที่เกิดขึ้นได้บ่อย: ปวดศีรษะ
• อาการข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหารที่เกิดขึ้นได้บ่อยมาก: ท้องอืด, ท้องผูก; เกิดขึ้นได้บ่อย: คลื่นไส้, อาเจียน, ท้องเสีย, อาหารไม่ย่อย, ปวดท้อง, ลักษณะของอุจจาระผิดปกติ
• อาการข้างเคียงทางกล้ามเนื้อและเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่เกิดขึ้นได้ไม่บ่อยนัก: ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ

อย่างไรก็ตาม อุบัติการณ์การเกิดภาวะท้องอืดและท้องเสียในการศึกษาทางคลินิกพบว่า ผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอกนั้นมีอุบัติการณ์การเกิดที่สูงกว่า มีเพียงอาการท้องผูกและอาหารไม่ย่อยเท่านั้นที่พบว่ากลุ่มที่ได้รับคอเลสเซเวแลมมีอุบัติการณ์การเกิดสูงกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ แต่โดยส่วนใหญ่แล้วอาการข้างเคียงที่เกิดขึ้นมักมีความรุนแรงเพียงเล็กน้อยถึงปานกลาง ส่วนการใช้คอเลสเซเวแลมร่วมกับสแตตินนั้นยังไม่มีผลการศึกษาที่แสดงให้เห็นถึงอุบัติการณ์การเกิดอาการข้างเคียงต่างๆได้แน่ชัด

ดูเพิ่ม

• คอเลสไตรามีน
• คอเลสติแลน
• คอเลกซ์แทรน
• คอเลสติพอล

อ้างอิง

1. Fonseca, V. A.; Rosenstock, J.; Wang, A. C.; Truitt, K. E.; Jones, M. R. (2008). "Colesevelam HCl Improves Glycemic Control and Reduces LDL Cholesterol in Patients with Inadequately Controlled Type 2 Diabetes on Sulfonylurea-Based Therapy". Diabetes Care. 31 (8): 1479–1484. doi:10.2337/dc08-0283. PMC 2494667. PMID 18458145.
2. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, 2000, ed. Becker, chapter 163
3. Puleston, J; Morgan, H; Andreyev, J (2005). "New treatment for bile salt malabsorption". Gut. 54 (3): 441–442. doi:10.1136/gut.2004.054486. PMC 1774391. PMID 15711000.
4. Wedlake, L; Thomas, K; Lalji, A; Anagnostopoulos, C; Andreyev, HJ (2009). "Effectiveness and tolerability of colesevelam hydrochloride for bile-acid malabsorption in patients with cancer: a retrospective chart review and patient questionnaire". Clinical therapeutics. 31 (11): 2549–58. doi:10.1016/j.clinthera.2009.11.027. PMID 20109999.
5. Beigel F, Teich N, Howaldt S, Lammert F, Maul J, Breiteneicher S, Rust C, Göke B, Brand S, Ochsenkühn T (November 2014). "Colesevelam for the treatment of bile acid malabsorption-associated diarrhea in patients with Crohn's disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled study". J Crohns Colitis. 8 (11): 1471–9. doi:10.1016/j.crohns.2014.05.009. PMID 24953836.CS1 maint: uses authors parameter (link)
6. US Patent 5,607,669
7. RxList: Welchol
8. eMedTV: WelChol
9. Consumer information for cholestagel, March 2009 (เยอรมัน)

แหล่งข้อมูลอื่น

• Cholestagel Product Website
• Welchol product website
• Prescribing Information