สารเสริมภูมิคุ้มกัน

สารเสริมภูมิคุ้มกัน คือสารที่เพิ่มหรือปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อวัคซีน คำว่า "adjuvant" มาจากคำภาษาละติน: adiuvare ซึ่งหมายถึงการช่วยเหลือ ในวิทยาภูมิคุ้มกัน "สารเสริมกระตุ้นภูมิคุ้มกัน หมายถึงสารใด ๆ ที่ทำหน้าที่เร่ง ยืดอายุ หรือเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่จำเพาะต่อแอนติเจน เมื่อใช้ร่วมกับแอนติเจนของวัคซีนจำเพาะ"

ในช่วงแรก ๆ ของการผลิตวัคซีน มีการสันนิษฐานว่าความผันแปรที่ต่างกันของประสิทธิภาพของวัคซีนชุดเดียวกัน มีนัยสำคัญว่าเกิดจากการปนเปื้อนของภาชนะที่ทำปฏิกิริยา อย่างไรก็ตาม ต่อมาก็พบว่าการทำความสะอาดอย่างละเอียดถี่ถ้วนยิ่งขึ้นจริง ๆ ดูเหมือนจะลดประสิทธิภาพของวัคซีนลง และสารปนเปื้อนบางชนิดก็ช่วยเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันได้จริง

มีสารเสริมฤทธิ์มากมายที่มีการใช้อย่างแพร่หลาย รวมทั้งเกลืออะลูมิเนียม น้ำมัน และไวโรโซม

วัคซีนป้องกันโรคติดเชื้อนิวโมคอคคัสสำหรับเด็ก ประกอบด้วยสารเสริมฤทธิ์อะลูมิเนียมฟอสเฟต

ภาพรวม

สารเสริมฤทธิ์ในภูมิคุ้มกันวิทยามักใช้เพื่อปรับเปลี่ยนหรือเพิ่มผลกระทบของวัคซีนโดยการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันให้ตอบสนองต่อวัคซีนอย่างมีกำลังมากขึ้น และด้วยเหตุนี้จึงช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันให้กับโรคใดโรคหนึ่งโดยเฉพาะ สารเสริมฤทธิ์ทำงานโดยการเลียนแบบชุดเฉพาะของโมเลกุลลำดับสงวนที่เป็นส่วนอนุรักษ์เชิงวิวัฒนาการ ซึ่งเป็นรูปแบบโมเลกุลที่มีส่วนร่วมกับเชื้อโรค ซึ่งรวมถึง ไลโปโซม, ไลโปพอลิแซ็กคาไรด์, โมเลกุลรูปร่างคล้ายกรงที่จำเพาะกับแอนติเจน, ส่วนประกอบของผนังเซลล์แบคทีเรีย และกรดนิวคลีอิกที่ถูกนำเข้าสู่เซลล์ด้วยอาร์เอ็นเอสายคู่ เช่น อาร์เอ็นเอสายคู่, ดีเอ็นเอสายเดี่ยว และ ดีเอ็นเอที่มีไดนิวคลีโอไทด์ CpG ที่ไม่มีการเติมหมู่เมทิล เนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันได้พัฒนาขึ้นเพื่อรับรู้ส่วนของโมเลกุลแอนติเจนที่จำเพาะเหล่านี้ การมีอยู่ของสารเสริมฤทธิ์ร่วมกับวัคซีนสามารถเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อแอนติเจนได้อย่างมาก โดยการเพิ่มกิจกรรมของเซลล์เดนดริติก, ลิมโฟไซต์ และแมคโครฟาจ โดยเลียนแบบการติดเชื้อตามธรรมชาติ

ประเภท

• สารประกอบอนินทรีย์: โพแทสเซียมอะลัม (สารส้ม), อะลูมิเนียมไฮดรอกไซด์, อะลูมิเนียมฟอสเฟต, แคลเซียมฟอสเฟตไฮดรอกไซด์
• น้ำมัน: น้ำมันพาราฟิน, โพรโพลิส (เฉพาะในการศึกษาพรีคลินิก), Adjuvant 65 (พื้นฐานจากน้ำมันถั่วลิสง Adjuvant 65 ได้รับการทดสอบในวัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ในคริสต์ทศวรรษ 1970 แต่ไม่เคยถูกใช้ในเชิงพาณิชย์)
• ผลิตภัณฑ์จากแบคทีเรีย: ท็อกซอยด์จากเชื้อตายของแบคทีเรียในสายพันธุ์ Bordetella pertussis, Mycobacterium bovis 
• ซาโปนินจากต้นสบู่ชิลี Quillaja (ดูสารเสริมฤทธิ์ Quil A), ถั่วเหลือง, Polygala senega
• ไซโตไคน์: IL-1, IL-2, IL-12
• สารผสม: สารเสริมฤทธิ์ที่สมบูรณ์ของฟรอยด์, สารเสริมฤทธิ์ที่ไม่สมบูรณ์ของฟรอยด์
• สารอินทรีย์อื่น ๆ: สควาลีน

สารเสริมอนินทรีย์

เกลืออลูมิเนียม

มีสารเสริมฤทธิ์หลายชนิด ซึ่งบางชนิดเป็นสารอนินทรีย์ซึ่งมีศักยภาพเพิ่มการตอบสนองภูมิคุ้มกันเชิงบวก อะลัมเป็นเกลืออะลูมิเนียมชนิดแรกที่ใช้เพื่อการนี้ แต่ถูกแทนที่เกือบทั้งหมดด้วยอะลูมิเนียมไฮดรอกไซด์และอะลูมิเนียมฟอสเฟต สำหรับวัคซีนที่ใช้เชิงพาณิชย์ เกลืออะลูมิเนียมเป็นสารเสริมที่ใช้บ่อยที่สุดในวัคซีนสำหรับมนุษย์ กลไกของสารเสริมฤทธิ์ชนิดนี้ได้รับการอธิบายเมื่อปี ค.ศ. 1926

กลไกที่แม่นยำของเกลืออะลูมิเนียมยังคงไม่ชัดเจน แต่ข้อมูลเชิงลึกได้รับการบันทึกมากขึ้น ก่อนหน้านี้เคยคิดว่ากลไกการทำงานเป็นระบบการนำส่งโดยสร้างคลังเก็บที่ดักจับแอนติเจนที่บริเวณที่ฉีด แล้วให้การปลดปล่อยอย่างช้า ๆ ซึ่งสามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันได้ต่อเนื่อง อย่างไรก็ตาม การศึกษาได้แสดงให้เห็นว่าการนำคลังเก็บเหล่านี้ออกโดยการผ่าตัดไม่มีผลกระทบต่อขนาดการตอบสนองของแอนติบอดี IgG1

อะลัมสามารถกระตุ้นเซลล์เดนดริติกและเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่น ๆ เพื่อหลั่ง Interleukin 1 beta (IL‑1β) ซึ่งเป็นสัญญาณภูมิคุ้มกันที่เสริมการผลิตแอนติบอดี อะลัมยึดติดกับพลาสมาเมมเบรนของเซลล์และจัดเรียงไขมันบางชนิดใหม่ เมื่อกระตุ้นการทำงาน เซลล์เดนดริติกจะรับแอนติเจนและเร่งความเร็วไปยังต่อมน้ำเหลือง โดยจะเกาะติดกับเซลล์ T helper อย่างแน่นหนา และน่าจะทำให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน กลไกที่สองขึ้นอยู่กับอะลัมที่ฆ่าเซลล์ภูมิคุ้มกันบริเวณที่ฉีด แม้ว่านักวิจัยจะไม่แน่ใจว่าอะลัมฆ่าเซลล์เหล่านี้อย่างไร มีการสันนิษฐานว่าเซลล์ที่กำลังจะตายจะปล่อยดีเอ็นเอ ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวเตือนภูมิคุ้มกัน ผลการศึกษาบางชิ้นพบว่า ดีเอ็นเอจากเซลล์ที่กำลังจะตายทำให้พวกมันเกาะติดกับเซลล์ T helper อย่างแน่นหนามากขึ้น ซึ่งท้ายที่สุดแล้วนำไปสู่การปลดปล่อยแอนติบอดีที่เพิ่มขึ้นโดยเซลล์ B ไม่ว่ากลไกจะเป็นอย่างไร อะลัมไม่ใช่สารเสริมฤทธิ์ที่สมบูรณ์แบบเพราะไม่สามารถใช้ได้กับแอนติเจนทั้งหมด (เช่น มาลาเรียและวัณโรค)

สารเสริมอินทรีย์

สารเสริมฤทธิ์ที่สมบูรณ์ของฟรอยด์ (Freund's complete adjuvant) คือสารละลายที่มีเชื้อตายของ Mycobacterium tuberculosis ในน้ำมันแร่ที่พัฒนาขึ้นในคริสต์ทศวรรษ 1930 ซึ่งไม่ปลอดภัยพอสำหรับมนุษย์ รุ่นที่ไม่มีแบคทีเรียซึ่งมีเฉพาะน้ำมันในน้ำเท่านั้นเรียกว่า สารเสริมฤทธิ์ที่ไม่สมบูรณ์ของ Freund ช่วยให้วัคซีนปล่อยแอนติเจนได้นานขึ้น แม้จะมีผลข้างเคียง แต่ประโยชน์ที่เป็นไปได้ได้นำไปสู่การทดลองทางคลินิกจำนวนหนึ่ง

สควาลีนเป็นสารประกอบอินทรีย์ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติที่ใช้ในวัคซีนสำหรับมนุษย์และสัตว์ สควาลีนเป็นน้ำมันที่ประกอบด้วยอะตอมของคาร์บอนและไฮโดรเจน ซึ่งผลิตโดยพืชและมีอยู่ในอาหารหลายชนิด สควาลีนยังผลิตโดยตับของมนุษย์ในฐานะสารตั้งต้นของคอเลสเตอรอลและมีอยู่ในซีบัม (ไขมันเคลือบผิว) ของมนุษย์ MF59 เป็นอิมัลชันแบบน้ำมันในน้ำของสารเสริมฤทธิ์สควาลีนที่ใช้ในวัคซีนสำหรับมนุษย์บางชนิด มีการบริหารวัคซีนที่ใช้สควาลีนมากกว่า 22 ล้านโดสโดยไม่เกิดปัญหาความปลอดภัย AS03 เป็นอีกหนึ่งสารเสริมฤทธิ์ที่มีสควาลีน

สารสกัดจากพืช QS-21 เป็นไลโปโซมที่ประกอบด้วยซาโปนินจากพืชชนิด Quillaja saponaria หรือต้นสบู่ชิลี เป็นส่วนหนึ่งของวัคซีนงูสวัดชนิดเชื้อตาย (Shingrix) ที่ได้รับอนุมัติในปี ค.ศ. 2017

Monophosphoryl lipid A (MPL) เป็นไลโปพอลิแซ็กคาไรด์ลบล้างพิษของ Salmonella minnesota ที่ทำปฏิกิริยากับตัวรับ TLR4 เพื่อเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน โดยเป็นส่วนหนึ่งของวัคซีน Shingrix เช่นกัน

การตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้

ความเชื่อมโยงระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ เพื่อช่วยยืนยันกลไกการเสริมฤทธิ์ในการเสริมสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ต่อแอนติเจนจำเพาะของวัคซีน ควรพิจารณาประเด็นต่อไปนี้:

• เซลล์ตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ เช่น เซลล์เดนดริติกจะกลืนจุลชีพก่อโรคผ่านกระบวนการที่เรียกว่าฟาโกไซโทซิส
• จากนั้นเซลล์เดนดริติกจะย้ายไปยังต่อมน้ำเหลืองซึ่งเซลล์ที (เซลล์ภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้) รอสัญญาณเพื่อกระตุ้นการทำงาน
• ในต่อมน้ำหลือง เซลล์เดนดริติก จะตัดแบ่งเชื้อโรคที่ถูกกลืนเข้าไป แล้วแสดงเป็นแอนติเจนบนผิวของเซลล์ โดยการต่อพวกมันเข้ากับตัวรับพิเศษที่เรียกว่า MHC (Major Histocompatibility Complex)
• เซลล์ทีสามารถรับรู้การตัดและการดำเนินการแปลงของเซลล์เหล่านี้ ซึ่งส่งผลให้เกิดการกระตุ้นการทำงาน
• เซลล์ทีชนิด γδ มีลักษณะที่จำเพาะทั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและแบบปรับตัวได้
• แมคโครฟาจยังสามารถกระตุ้นเซลล์ทีในลักษณะเดียวกันได้ (แต่ไม่สามารถทำได้ตามธรรมชาติ)

กระบวนการนี้ดำเนินการโดยทั้งเซลล์เดนดริติกและแมคโครฟาจเรียกว่าการแสดงแอนติเจน และแสดงถึงความเชื่อมโยงทางกายภาพระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการตอบสนองแบบปรับตัวได้

เมื่อกระตุ้นการทำงาน เซลล์แมสต์จะปล่อย เฮปาริน และฮิสตามีน เพื่อเพิ่มการแลกเปลี่ยนและปิดล้อมบริเวณที่ติดเชื้อ เพื่อให้เซลล์ภูมิคุ้มกันของทั้งสองระบบสามารถล้างพื้นที่ของเชื้อโรคได้ นอกจากนี้ แมสต์เซลล์ยังปล่อยคีโมไคน์ซึ่งส่งผลให้มีตอบสนองต่อสิ่งเร้าทางเคมีเชิงบวกของเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่น ๆ ของการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและแบบปรับตัวได้ไปยังบริเวณที่ติดเชื้อ

เนื่องจากกลไกและการเชื่อมโยงที่หลากหลายระหว่างการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและแบบปรับตัวได้ การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่เพิ่มสารเสริมฤทธิ์จะส่งผลให้การตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ดีขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สารเสริมฤทธิ์อาจแสดงการกระตุ้นภูมิคุ้มกันตามกลไกการทำงานของภูมิคุ้มกัน 5 อย่าง

• ประการแรก สารเสริมอาจช่วยในการเคลื่อนย้ายแอนติเจนไปยังต่อมน้ำเหลืองซึ่งเซลล์ทีสามารถรับรู้ได้ ในที่สุดจะนำไปสู่กิจกรรมของเซลล์ทีที่มากขึ้น ส่งผลให้เกิดการกวาดล้างเชื้อโรคทั่วร่างกาย
• ประการที่สอง สารเสริมฤทธิ์อาจจัดให้มีการป้องกันทางกายภาพแก่แอนติเจนซึ่งทำให้การนำส่งแอนติเจนใช้เวลายาวนาน ซึ่งหมายความว่าสิ่งมีชีวิตจะได้รับแอนติเจนเป็นระยะเวลานานขึ้น ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันแข็งแรงขึ้นเนื่องจากใช้เวลาเพิ่มเติมโดยควบคุมการผลิตเซลล์ B และ T ที่จำเป็นสำหรับหน่วยความจำภูมิคุ้มกันมากขึ้นในการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้
• ประการที่สาม สารเสริมฤทธิ์อาจช่วยเพิ่มความสามารถในการทำให้เกิดปฏิกิริยาเฉพาะที่บริเวณที่ฉีด (ระหว่างการฉีดวัคซีน) กระตุ้นการปลดปล่อยสัญญาณอันตรายมากขึ้นโดยการปล่อยเซลล์คีโมไคน์ เช่น เซลล์ทีเฮลเปอร์ และเซลล์แมสต์
• ประการที่สี่ พวกมันอาจกระตุ้นการหลั่งของไซโตไคน์ต้านการอักเสบ ซึ่งไม่เพียงแต่คัดเลือกเซลล์ B และ T ที่บริเวณที่ติดเชื้อ แต่ยังเพิ่มเหตุการณ์การถอดรหัสที่นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยรวม
• ประการสุดท้าย เชื่อว่าสารเสริมฤทธิ์จะเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อแอนติเจนโดยทำปฏิกิริยากับตัวรับรู้จำรูปแบบ (Pattern recognition receptors, PRR) บนหรือภายในเซลล์นำเสนอแอนติเจน

ตัวรับแบบ Toll-like

ความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการจดจำโมเลกุลของเชื้อโรคที่ใช้ร่วมกันโดยทั่วไป ส่วนหนึ่งเกิดจากการมีตัวรับภูมิคุ้มกันที่เรียกว่าตัวรับ Toll-like (TLRs) ที่แสดงออกมาบนเยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือดขาว รวมทั้งเซลล์เดนดริติก, แมคโครฟาจ, เซลล์ natural killer, เซลล์ของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ (T และ B lymphocytes) และเซลล์ที่ไม่มีภูมิคุ้มกัน (เซลล์เยื่อบุผิวและบุผนังหลอดเลือด และไฟโบรบลาสต์)

พันธะของลิแกนด์ – ไม่ว่าจะอยู่ในรูปแบบของสารเสริมฤทธิ์ที่ใช้ในการฉีดวัคซีนหรือในรูปแบบส่วนของโมเลกุลที่แพร่กระจายในช่วงเวลาของการติดเชื้อตามธรรมชาติ – TLR แสดงถึงเหตุการณ์ระดับโมเลกุลที่สำคัญซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและการพัฒนาของภูมิคุ้มกันที่ได้มาซึ่งจำเพาะต่อแอนติเจน

ในปี ค.ศ. 2016 ลิแกนด์ TLR หลายตัวอยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิกหรือกำลังทดสอบในสัตว์ทดลองในฐานะสารเสริมฤทธิ์ที่มีศักยภาพ

ภาวะแทรกซ้อนทางการแพทย์

ในมนุษย์

เกลืออะลูมิเนียมที่ใช้ในวัคซีนสำหรับมนุษย์หลายชนิดได้รับการรับรองว่าปลอดภัยโดยองค์การอาหารและยาสหรัฐ แม้ว่าจะมีการศึกษาที่ชี้ให้เห็นถึงบทบาทของอะลูมิเนียม โดยเฉพาะอย่างยิ่งการฉีดสารเชิงซ้อนของแอนติเจน-อะลูมิเนียมที่มีชีวปริมาณออกฤทธิ์สูง ในการใช้เป็นสารเสริมฤทธิ์ แล้วมีการพัฒนาไปเป็นโรคอัลไซเมอร์ แต่นักวิจัยส่วนใหญ่ไม่สนับสนุนการเชื่อมโยงเชิงสาเหตุกับอะลูมิเนียม สารเสริมฤทธิ์อาจทำให้วัคซีนมีผลไม่พึงประสงค์สามัญแต่คาดได้ของวัคซีนมากเกินไป ซึ่งมักทำให้เกิดอาการไข้ ซึ่งเป็นผลที่มักพบในการฉีดวัคซีน และในทารกมักจะควบคุมด้วยการให้ยาสามัญหากจำเป็น

จำนวนผู้ป่วยโรคลมหลับในเด็กและวัยรุ่นเพิ่มขึ้นในสแกนดิเนเวียและประเทศอื่น ๆ ในยุโรปหลังการฉีดวัคซีนเพื่อจัดการกับไวรัส "ไข้หวัดหมู" สายพันธุ์ H1N1 ในการระบาดของไข้หวัดใหญ่สายพันธุ์ใหม่ 2009 ก่อนหน้านี้โรคลมหลับเกี่ยวข้องกับค่าไกลโคโปรตีน HLA-subtype DQB1*602 ซึ่งได้นำไปสู่การทำนายว่าเป็นกระบวนการภูมิต้านตนเอง หลังจากการสอบสวนทางระบาดวิทยาหลายครั้ง นักวิจัยพบว่าอุบัติการณ์ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับการใช้วัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ AS03 (Pandemrix) ซึ่งผู้ที่ได้รับวัคซีน Pandemrix มีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคนี้เกือบ 12 เท่า สารเสริมฤทธิ์ของวัคซีนมีวิตามินอีที่ไม่เกินปริมาณบริโภคในหนึ่งวันตามปกติ ในการทดลองเพาะเลี้ยงเซลล์ วิตามินอีเพิ่มส่วนย่อยจำเพาะของ hypocretin ที่จับกับ DQB1*602 นำไปสู่สมมติฐานที่ว่าภูมิต้านทานผิดปกติอาจเกิดขึ้นในบุคคลที่มีความอ่อนไหวทางพันธุกรรม แต่ไม่มีข้อมูลทางคลินิกที่จะสนับสนุนสมมติฐานนี้ ส่วนผสมที่สามของ AS03 คือพอลิซอร์เบต 80 นอกจากนี้ Polysorbate 80 ยังพบได้ในวัคซีนโควิด-19 ของออกฟอร์ด-แอสตราเซเนกา และจอห์นสันแอนด์จอห์นสัน

ในสัตว์

สารเสริมฤทธิ์อะลูมิเนียมทำให้เซลล์ประสาทสั่งการตายในหนูทดลอง เมื่อฉีดตรงไปยังกระดูกสันหลังที่ต้นคอ และมีรายงานว่าสารแขวนลอยจากน้ำมันและน้ำเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคภูมิต้านตนเองในหนูทดลอง สควาลีนทำให้เกิดโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในหนูที่มีแนวโน้มเป็นโรคข้ออักเสบ

มะเร็งเนื้อเยื่อเกี่ยวพันในแมวที่เกี่ยวข้องกับวัคซีน (vaccine-associated sarcoma, VAS) เกิดขึ้นในอัตรา 1–10 ต่อหนึ่งหมื่นของการฉีด ในปี ค.ศ. 1993 ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่าง VAS และการบริหารวัคซีนป้องกันโรคพิษสุนัขบ้าแบบเสริมด้วยอะลูมิเนียมและวัคซีน FeLV ได้รับการอธิบายโดยใช้วิธีการทางระบาดวิทยา และในปี ค.ศ. 1996 ได้มีการจัดตั้งคณะทำงานเฉพาะกิจเพื่อแก้ไขปัญหามะเร็งเนื้อเยื่อเกี่ยวพันในแมวที่เกี่ยวข้องกับวัคซีน อย่างไรก็ตาม หลักฐานมีความขัดแย้งกันในเรื่องชนิดของวัคซีน, ผู้ผลิต หรือปัจจัยต่าง ๆ ว่าเกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งเนื้อเยื่อเกี่ยวพันหรือไม่

ข้อโต้แย้ง

การส่งสัญญาณ TLR

ในปี ค.ศ. 2006 สมมติฐานที่ว่าการส่งสัญญาณ TLR ทำหน้าที่เป็นโหนดหลักในการตอบสนองต่อการอักเสบที่อาศัยแอนติเจน เป็นประเด็นที่ถูกตั้งข้อสงสัยเมื่อนักวิจัยได้สังเกตเห็นการตอบสนองการอักเสบที่อาศัยแอนติเจนในเม็ดเลือดขาวในกรณีที่ไม่มีสัญญาณ TLR นักวิจัยคนหนึ่งพบว่าหากไม่มี MyD88 และ Trif (โปรตีนอะแดปเตอร์ที่จำเป็นในการส่งสัญญาณ TLR) พวกเขายังคงสามารถกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบ เพิ่มการกระตุ้นเซลล์ที และสร้างเซลล์บีปริมาณมากเกินพอโดยใช้สารเสริมฤทธิ์ทั่วไป (อะลัม, สารเสริมฤทธิ์ที่สมบูรณ์ของฟรอยด์, สารเสริมฤทธิ์ที่ไม่สมบูรณ์ของฟรอยด์ และ monophosphoryl-lipid A/trehalose dicorynomycolate (สารเสริมฤทธิ์ของไรบี)

การสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าแม้ว่าการกระตุ้น TLR สามารถนำไปสู่การเพิ่มขึ้นในการตอบสนองของแอนติบอดี การกระตุ้น TLR ไม่จำเป็นต้องกระตุ้นการตอบสนองโดยธรรมชาติและแบบปรับตัวได้ที่ดีขึ้นต่อแอนติเจน

การตรวจสอบกลไกที่รองรับการส่งสัญญาณ TLR นั้นมีความสำคัญในการทำความเข้าใจว่าทำไมสารเสริมฤทธิ์ที่ใช้ระหว่างการฉีดวัคซีนจึงมีความสำคัญในการเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวได้ต่อแอนติเจนจำเพาะ อย่างไรก็ตาม ด้วยความรู้ที่ว่าการกระตุ้น TLR ไม่จำเป็นสำหรับผลการเสริมภูมิคุ้มกันที่เกิดจากสารเสริมฤทธิ์ทั่วไป เราสามารถสรุปได้ว่ามีตัวรับอื่น ๆ นอกเหนือจาก TLR ที่ยังไม่มีการระบุ ซึ่งมีความเป็นไปได้ในการนำสู่การวิจัยในอนาคต

ความปลอดภัย

รายงานหลังสงครามอ่าวเปอร์เซียครั้งที่ 1 เชื่อมโยงวัคซีนป้องกันแอนแทรกซ์ กับกลุ่มอาการสงครามอ่าวในกองทัพสหรัฐและสหราชอาณาจักร กระทรวงกลาโหมสหรัฐ ปฏิเสธข้ออ้างดังกล่าวอย่างชัดเจน

องค์การอนามัยโลกกล่าวถึงความปลอดภัยของสควาลีนในฐานะสารเสริมฤทธิ์ในปี ค.ศ. 2006 ว่า "จะต้องมีการติดตามผลเพื่อตรวจหาเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับวัคซีน" แต่ไม่มีการเผยแพร่ผลการติดตามดังกล่าวจากองค์การอนามัยโลก

ต่อมา American National Center for Biotechnology Information ได้ตีพิมพ์บทความเกี่ยวกับความปลอดภัยเชิงเปรียบเทียบของสารเสริมฤทธิ์วัคซีน ซึ่งระบุว่า "ประเด็นใหญ่ที่สุดในเรื่องสารเสริมฤทธิ์คือ การค้นหากลไกความสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นระหว่างสารเสริมฤทธิ์และอาการไม่พึงประสงค์จากวัคซีนที่หายาก เช่น โรคลมหลับ, macrophagic myofasciitis หรือโรคอัลไซเมอร์

ในปี ค.ศ. 2011 นักภูมิคุ้มกันวิทยาชาวอิสราเอล ยูดา ชูนเฟลด์ (ฮีบรู: יהודה שינפלד‎, Yehuda Shoenfeld ) ได้ตั้งสมมติฐานว่าสารเสริมฤทธิ์ สามารถทำให้เกิดอาการภูมิต้านตนเอง/การอักเสบหลายอย่างในคนจำนวนไม่มาก ข้อเสนอนี้ยังคงไม่ได้รับการพิสูจน์

ดูเพิ่ม

	เภสัชกรรม
	แพทยศาสตร์

• เบตา-กลูแคน [en]
• สารปรับปรุงภูมิคุ้มกัน [en]
• สารกระตุ้นภูมิคุ้มกัน [en]

อ้างอิง

1. "Guideline on Adjuvants in Vaccines for Human Use" (PDF). The European Medicines Agency. สืบค้นเมื่อ 8 May 2013.
2. Sasaki S, Okuda K (2000). "The Use of Conventional Immunologic Adjuvants in DNA Vaccine Preparations". ใน Lowrie DB, Whalen RG (บ.ก.). DNA Vaccines: Methods and Protocols. Methods in Molecular Medicine. 29. Humana Press. pp. 241–250. doi:10.1385/1-59259-688-6:241. ISBN 978-0-89603-580-5. PMID 21374324.
3. Travis, Kate (January 2007). "Deciphering Immunology's Dirty Secret". The Scientist.
4. プレベナー 添付文書 (PDF) (ภาษาญี่ปุ่น). 日本医薬情報センター. June 2014. สืบค้นเมื่อ 2016-02-09.
5. Gavin AL, Hoebe K, Duong B, Ota T, Martin C, Beutler B, Nemazee D (December 2006). "Adjuvant-enhanced antibody responses in the absence of toll-like receptor signaling". Science. 314 (5807): 1936–8. Bibcode:2006Sci...314.1936G. doi:10.1126/science.1135299. PMC 1868398. PMID 17185603.
6. Majde JA, บ.ก. (1987). Immunopharmacology of infectious diseases: vaccine adjuvants and modulators of non-specific resistance. Progress in leukocyte biology. 6. Alan R. Liss. ISBN 978-0-8451-4105-2.
7. "Immunization schedule in India 2016". Superbabyonline. สืบค้นเมื่อ 5 May 2016.
8. Guimarães, L. E.; Baker, B.; Perricone, C.; Shoenfeld, Y. (2015). "Vaccines, adjuvants and autoimmunity". Pharmacological Research. 100: 190–209. doi:10.1016/j.phrs.2015.08.003. PMC 7129276. PMID 26275795.
9. El-Ashry ESH, Ahmad TA; Ahmad TA. "The use of propolis as vaccine's adjuvant". Vaccine. 31: 1. doi:10.1016/j.vaccine.2012.10.095.
10. Jones, Stacy V. (19 September 1964). "Peanut Oil Used in a New Vaccine". New York Times. สืบค้นเมื่อ 27 August 2017.
11. Smith JW, Fletcher WB, Peters M, Westwood M, Perkins FJ (1975). "Response to influenza vaccine in adjuvant 65-4". J Hyg (Lond). 74 (2): 251–9. doi:10.1017/s0022172400024323. PMC 2130368. PMID 1054729.
12. Clements CJ, Griffiths E (May 2002). "The global impact of vaccines containing aluminium adjuvants". Vaccine. 20 (Suppl 3): S24–33. doi:10.1016/s0264-410x(02)00168-8. PMID 12184361.
13. Glenny A, Pope C, Waddington H, Wallace U (1926). "The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum". J Pathol Bacteriol. 29: 38–45.
14. Marrack, Philippa; Amy S. McKee; Michael W. Munks (2009). "Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium". Nature Reviews Immunology. 9 (4): 287–293. doi:10.1038/nri2510. ISSN 1474-1733. PMC 3147301. PMID 19247370.
15. Apostólico Jde, S; Lunardelli, VA; Coirada, FC; Boscardin, SB; Rosa, DS (2016). "Adjuvants: Classification, Modus Operandi, and Licensing". Journal of Immunology Research. 2016: 1459394. doi:10.1155/2016/1459394. PMC 4870346. PMID 27274998.
16. Leroux-Roels G (31 August 2010). "Unmet needs in modern vaccinology adjuvants to improve the immune response". Vaccine. 28 (S3): C25-3. doi:10.1016/j.vaccine.2010.07.021. PMID 20713254.
17. Hutchison S, Benson RA, Gibson VB, Pollock AH, Garside P, Brewer JM (March 2012). "Antigen depot is not required for alum adjuvanticity". FASEB J. 26: 1272–1279. doi:10.1096/fj.11-184556. PMC 3289510. PMID 22106367.
18. Leslie M (July 2013). "Solution to vaccine mystery starts to crystallize". Science. 341 (6141): 26–7. Bibcode:2013Sci...341...26L. doi:10.1126/science.341.6141.26. PMID 23828925.
19. Podda, Audino; Rappuoli, Rino; Donnelly, John; O'Hagan, Derek; Palla, Emanuela; Henriksson, Thomas; Hora, Maninder; Bugarini, Roberto; Fragapane, Elena (2006-09-01). "Vaccines with the MF59 Adjuvant Do Not Stimulate Antibody Responses against Squalene". Clinical and Vaccine Immunology (ภาษาอังกฤษ). 13 (9): 1010–1013. doi:10.1128/CVI.00191-06. ISSN 1556-679X. PMC 1563566. PMID 16960112.
20. "WHO | Squalene-based adjuvants in vaccines". WHO. สืบค้นเมื่อ 2019-01-10.
21. (PDF). European Medicines Agency. คลังข้อมูลเก่า เก็บจาก แหล่งเดิม (PDF) เมื่อ 7 October 2009.
22. Alving, Carl R.; Beck, Zoltan; Matyas, Gary R.; Rao, Mangala (June 2016). "Liposomal adjuvants for human vaccines". Expert Opinion on Drug Delivery. 13 (6): 807–816. doi:10.1517/17425247.2016.1151871. ISSN 1744-7593. PMID 26866300. S2CID 30639153.
23. "Shingrix package insert" (PDF). Food and Drug Administration. สืบค้นเมื่อ 7 April 2019.
24. Bousso P, Robey E (June 2003). "Dynamics of CD8+ T cell priming by dendritic cells in intact lymph nodes". Nature Immunology. 4 (6): 579–85. doi:10.1038/ni928. PMID 12730692. S2CID 26642061.
25. Mempel TR, Henrickson SE, Von Andrian UH (January 2004). "T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases". Nature. 427 (6970): 154–9. Bibcode:2004Natur.427..154M. doi:10.1038/nature02238. PMID 14712275.
26. Gaboury JP, Johnston B, Niu XF, Kubes P (January 1995). "Mechanisms underlying acute mast cell-induced leukocyte rolling and adhesion in vivo". Journal of Immunology. 154 (2): 804–13. PMID 7814884.
27. Kashiwakura J, Yokoi H, Saito H, Okayama Y (October 2004). "T cell proliferation by direct cross-talk between OX40 ligand on human mast cells and OX40 on human T cells: comparison of gene expression profiles between human tonsillar and lung-cultured mast cells". Journal of Immunology. 173 (8): 5247–57. doi:10.4049/jimmunol.173.8.5247. PMID 15470070.
28. Schijns VE (August 2000). "Immunological concepts of vaccine adjuvant activity". Current Opinion in Immunology. 12 (4): 456–63. doi:10.1016/S0952-7915(00)00120-5. PMID 10899018.
29. Delneste Y, Beauvillain C, Jeannin P (January 2007). "[Innate immunity: structure and function of TLRs]". Médecine/Sciences. 23 (1): 67–73. doi:10.1051/medsci/200723167. PMID 17212934.
30. Takeda K, Akira S (January 2005). "Toll-like receptors in innate immunity". International Immunology. 17 (1): 1–14. doi:10.1093/intimm/dxh186. PMID 15585605.
31. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA (July 1997). "A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity". Nature. 388 (6640): 394–7. Bibcode:1997Natur.388..394M. doi:10.1038/41131. PMID 9237759. S2CID 4311321.
32. Toussi DN, Massari P (Apr 2014). "Immune Adjuvant Effect of Molecularly-defined Toll-Like Receptor Ligands". Vaccines. 2 (2): 323–53. doi:10.3390/vaccines2020323. PMC 4494261. PMID 26344622.
33. Baylor NW, Egan W, Richman P (May 2002). "Aluminum salts in vaccines – US perspective". Vaccine. 20 (Suppl 3): S18–23. doi:10.1016/S0264-410X(02)00166-4. PMID 12184360.
34. https://www.researchgate.net/publication/49682395_Aluminum_and_Alzheimer's_Disease_After_a_Century_of_Controversy_Is_there_a_Plausible_Link
35. Lidsky TI (May 2014). "Is the Aluminum Hypothesis dead?". Journal of Occupational and Environmental Medicine. 56 (5 Suppl): S73–79. doi:10.1097/jom.0000000000000063. PMC 4131942. PMID 24806729.
36. Miller, E.; Andrews, N.; Stellitano, L.; Stowe, J.; Winstone, A. M.; Shneerson, J.; Verity, C. (2013-02-26). "Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine: retrospective analysis". BMJ. 346 (feb26 2): –794-f794. doi:10.1136/bmj.f794. ISSN 1756-1833. สืบค้นเมื่อ 2021-04-10.
37. Nohynek, Hanna; Jokinen, Jukka; Partinen, Markku; Vaarala, Outi; Kirjavainen, Turkka; Sundman, Jonas; Himanen, Sari-Leena; Hublin, Christer; Julkunen, Ilkka; Olsén, Päivi; Saarenpää-Heikkilä, Outi; Kilpi, Terhi (2012-03-28). Benjamin J. Cowling (ed.). "AS03 Adjuvanted AH1N1 Vaccine Associated with an Abrupt Increase in the Incidence of Childhood Narcolepsy in Finland". PLoS ONE. 7 (3): –33536. doi:10.1371/journal.pone.0033536. ISSN 1932-6203. สืบค้นเมื่อ 2021-04-10.
38. Masoudi, Sanita; Daniela Ploen; Katharina Kunz (23 May 2014). "The adjuvant component α-tocopherol triggers via modulation of Nrf2 the expression and turnover of hypocretin in vitro and its implication to the development of narcolepsy". Vaccine. 32 (5): 2980–2988. doi:10.1016/j.vaccine.2014.03.085. ISSN 1474-1733. PMID 24721530.
39. "EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF THE JANSSEN COVID-19 VACCINE TO PREVENT CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19) IN INDIVIDUALS 18 YEARS OF AGE AND OLDER".
40. "AstraZeneca COVID-19 Vaccine". dailymed.nlm.nih.gov. สืบค้นเมื่อ 2021-04-06.
41. Petrik MS, Wong MC, Tabata RC, Garry RF, Shaw CA (2007). "Aluminum adjuvant linked to Gulf War illness induces motor neuron death in mice". Neuromolecular Medicine. 9 (1): 83–100. doi:10.1385/NMM:9:1:83. PMID 17114826. S2CID 15839936.
42. Satoh M, Kuroda Y, Yoshida H, Behney KM, Mizutani A, Akaogi J, Nacionales DC, Lorenson TD, Rosenbauer RJ, Reeves WH (August 2003). "Induction of lupus autoantibodies by adjuvants". Journal of Autoimmunity. 21 (1): 1–9. doi:10.1016/S0896-8411(03)00083-0. PMID 12892730.
43. Carlson BC, Jansson AM, Larsson A, Bucht A, Lorentzen JC (June 2000). "The endogenous adjuvant squalene can induce a chronic T-cell-mediated arthritis in rats". The American Journal of Pathology. 156 (6): 2057–65. doi:10.1016/S0002-9440(10)65077-8. PMC 1850095. PMID 10854227. คลังข้อมูลเก่า เก็บจาก แหล่งเดิม เมื่อ 2003-11-21.
44. Richards JR, Elston TH, Ford RB, Gaskell RM, Hartmann K, Hurley KF, Lappin MR, Levy JK, Rodan I, Scherk M, Schultz RD, Sparkes AH (November 2006). "The 2006 American Association of Feline Practitioners Feline Vaccine Advisory Panel report". Journal of the American Veterinary Medical Association. 229 (9): 1405–41. doi:10.2460/javma.229.9.1405. PMID 17078805.
45. Kirpensteijn J (October 2006). "Feline injection site-associated sarcoma: Is it a reason to critically evaluate our vaccination policies?". Veterinary Microbiology. 117 (1): 59–65. doi:10.1016/j.vetmic.2006.04.010. PMID 16769184.
46. Wickelgren I (December 2006). "Immunology. Mouse studies question importance of toll-like receptors to vaccines". Science. 314 (5807): 1859–60. doi:10.1126/science.314.5807.1859a. PMID 17185572. S2CID 31553418.
47. "Admission on Gulf War vaccines spurs debate on medical records". 6 Nov 1997.
48. "Illegal vaccine link to Gulf war syndrome". 30 July 2001.
49. The Global Advisory Committee on Vaccine Safety (21 July 2006). "Squalene-based adjuvants in vaccines".
50. Nikolai Petrovsky (8 Oct 2015). "Comparative Safety of Vaccine Adjuvants: A Summary of Current Evidence and Future Needs". Drug Safety. 38 (11): 1059–1074. doi:10.1007/s40264-015-0350-4. PMC 4615573. PMID 26446142.

แหล่งข้อมูลอื่น

 

วิกิพจนานุกรม มีความหมายของคำว่า:
adjuvant

• Adjuvant therapy
• การวิจัยในสัตว์
• ฐานข้อมูล Vaxjo