กลุ่มอาการเซโรโทนิน

ระวังสับสนกับ กลุ่มอาการหยุดยาแก้ซึมเศร้า หรือ SSRI discontinuation syndrome

กลุ่มอาการเซโรโทนิน หรือ เซโรโทนินเป็นพิษ (อังกฤษ: Serotonin syndrome ตัวย่อ SS หรือ serotonin toxicity) เป็นกลุ่มอาการที่อาจเกิดขึ้นหลังจากการใช้ยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบประสาทที่ใช้เซโรโทนิน (serotonergic) เป็นสารสื่อประสาทอาการอาจจะมีจากน้อยจนถึงรุนแรง รวมทั้ง ตัวร้อน อยู่ไม่สุข ไวรีเฟล็กซ์ สั่น เหงื่อออก รูม่านตาขยาย และท้องร่วงอุณหภูมิร่างกายสามารถเพิ่มขึ้นเกิน 41.1 องศาเซลเซียส ซึ่งมีผลเป็นภาวะแทรกซ้อนคือ การชัก และการเสียกล้ามเนื้ออย่างทั่วไป (rhabdomyolysis)

กลุ่มอาการเซโรโทนิน Serotonin syndrome
เซโรโทนิน
บัญชีจำแนกและลิงก์ไปภายนอก
ICD-9	333.99
DiseasesDB	30044
MedlinePlus	007272
eMedicine	ped/2786
MeSH	C21.613.276.720

กลุ่มอาการปกติมีเหตุมาจากการใช้ยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนิน 2 ชนิดหรือมากกว่านั้น ซึ่งอาจรวม selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), monoamine oxidase inhibitor (MAOI), tricyclic antidepressants (TCAs), แอมเฟตามีน, meperidine, ทรามาดอล, dextromethorphan, buspirone, ยาสมุนไพร Hypericum perforatum (St. John's wort), triptans, MDMA (ecstasy), metoclopramide, ondansetron, หรือโคเคน โดยเกิดขึ้นในอัตรา 15% สำหรับผู้ที่ใช้ยากลุ่ม SSRI เกิน อาการจะเริ่มขึ้นปกติภายในหนึ่งวันหลังจากมีเซโรโทนินในระบบประสาทกลางมากเกิน

การวินิจฉัยอาศัยอาการคนไข้และประวัติการให้ยา แพทย์ต้องกันอาการที่คล้ายกันอื่น ๆ เช่น กลุ่มอาการร้ายจากยาระงับอาการทางจิต (neuroleptic malignant syndrome) ไข้สูงอย่างร้าย แอนติโคลิเนอร์จิกเป็นพิษ (anticholinergic toxicity) โรคลมเหตุร้อน และเยื่อหุ้มสมองอักเสบ ยังไม่มีการทดสอบในแล็บที่สามารถยืนยันการวินิจฉัยได้

การรักษาเบื้องต้นก็คือหยุดยาที่อาจเป็นเหตุ ในคนที่อยู่ไม่เป็นสุข สามารถใช้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน แต่ถ้ายังไม่พอ ยาต้านเซโรโทนิน (serotonin antagonist) เช่น cyproheptadine ก็สามารถใช้ได้ ในบุคคลที่อุณหภูมิกายสูง อาจต้องใช้วิธีที่ทำให้ตัวเย็น จำนวนคนไข้ที่มีอาการแต่ละปียังไม่ชัดเจน ถ้าได้การรักษาที่ถูกต้อง โอกาสเสียชีวิตมีน้อยกว่า 1%การเสียชีวิตของหญิงวัยรุ่นอายุ 18 ปี (Libby Zion) ที่โด่งดังเพราะอาการนี้ มีผลเปลี่ยนแปลงหลักสูตรการศึกษาแพทย์ในรัฐนิวยอร์ก

อาการ

อาการมักเกิดอย่างรวดเร็ว ภายในไม่กี่นาทีเมื่อระดับเซโรโทนินเกิน มีอาการหลายอย่างที่พบ อาการแบบอ่อนอาจจะรวมหัวใจเต้นเร็ว (tachycardia) สั่น เหงื่อออก รูม่านตาขยาย กล้ามเนื้อกระตุกรัว (myoclonus) และไวรีเฟล็กซ์ แต่ว่า อาการหลายอย่างเหล่านี้อาจเป็นผลข้างเคียงของยา หรือผลปฏิสัมพันธ์ของยา ไม่ใช่ผลการเพิ่มระดับเซโรโทนินโดยตรงของยา ยกตัวอย่างเช่น การสั่นเป็นผลข้างเคียงสามัญของฤทธิ์ยา MDMA ต่อระบบโดพามีน และการไวรีเฟล็กซ์ก็เป็นผลของการได้ยาต้านเซโรโทนิน (serotonin agonists)

อาการปานกลางอาจจะเพิ่มความผิดปกติเช่นเสียงจากทางเดินอาหารที่ทำงานเกิน ความดันโลหิตสูง และตัวร้อนเกิน ซึ่งอาจสูงถึง 40 °C รีเฟล็กซ์ที่ไวเกินและอาการโคลนัสอาจเป็นที่ขามากกว่าอวัยวะเบื้องบน ความเปลี่ยนแปลงทางจิตใจรวมทั้งประสาทสัมผัสไว (hypervigilance) หรือนอนไม่หลับบวกกับความกระวนกระวาย (Psychomotor agitation)

อาการที่รุนแรงรวมทั้งหัวใจเต้นเร็วมากและความดันโลหิตสูงที่อาจทำให้ช็อก อุณหภูมิร่างกายอาจสูงถึง 41.1 °C ในกรณีที่เสี่ยงต่อชีวิต ความผิดปกติอื่น ๆ รวมทั้งภาวะเลือดเป็นกรดเมตะบอลิก, การเสียกล้ามเนื้ออย่างทั่วไป (rhabdomyolysis), การชัก, ไตวาย และภาวะเลือดแข็งตัวในหลอดเลือดแบบแพร่กระจาย ซึ่งปกติล้วนแต่เป็นผลของตัวร้อนเกิน

อาการเหล่านี้บ่อยครั้งจัดเป็นความผิดปกติทางคลินิก 3 หมวด คือ

• ผลต่อการรู้คิด: ปวดหัว กระวนกระวาย อาการเกือบฟุ้งพล่าน (hypomania) สับสน ประสาทหลอน โคม่า
• ผลต่อระบบประสาทอิสระ: สะท้าน (shivering) เหงื่อออก อุณหภูมิเกิน หลอดเลือดตีบ (vasoconstriction) หัวใจเต้นเร็ว (tachycardia) คลื่นไส้ ท้องร่วง
• ผลต่อระบบประสาทกาย (Somatic nervous system): กล้ามเนื้อกระตุกรัว (myoclonus) ไวรีเฟล็กซ์ (ปรากฏเป็นอาการโคลนัส) สั่น (tremor)

เหตุ

มียาเป็นจำนวนมากที่ถ้าใช้ขนาดมากเดี่ยว ๆ หรือใช้ร่วมกับยาอื่นสามารถทำให้เกิดอาการ

ประเภท	ยา
ยาแก้ซึมเศร้า	Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), Tricyclic antidepressant (TCA), SSRI, Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, nefazodone, trazodone, และ mirtazapine
โอปิออยด์	Dextropropoxyphene, ทรามาดอล, tapentadol, เพทิดีน (meperidine), เฟนทานิล, pentazocine, บิวพรีนอร์ฟีน, ออกซิโคโดน, ไฮโดรโคโดน
ยากระตุ้นระบบประสาทกลาง	MDMA, MDA, phentermine, amfepramone (diethylpropion), สารปล่อยเซโรโทนิน (serotonin releasing agents) เช่น แอมเฟตามีนที่ทำให้ประสาทหลอน, sibutramine, methylphenidate, methamphetamine, โคเคน
สารต้านตัวรับ 5-HT1	Triptan
สารก่ออาการโรคจิต (Psychedelics)	tryptamine, แอลเอสดี
สมุนไพร	Hypericum perforatum (St John's wort), Peganum harmala (Syrian rue), โสม Panax ginseng, จันทน์เทศ, Pausinystalia johimbe (Yohimbe)
อื่น ๆ	ทริปโตเฟน, L-Dopa, valproate, buspirone, lithium, linezolid, dextromethorphan, 5-Hydroxytryptophan, คลอเฟนิรามีน, ริสเพอริโดน, olanzapine, ondansetron, granisetron, metoclopramide, ริโตนาเวียร์, metaxalone

กรณีเซโรโทนินเป็นพิษจำนวนมากเกิดในคนไข้ที่ทานยารวมที่ช่วยกันเพิ่มระดับเซโรโทนินในไซแนปส์ หรืออาจเกิดขึ้นเพราะทานยาขนานเดียวเกินขนาด การใช้ยา Monoamine oxidase inhibitor (MAOI) ร่วมกับสารตั้งต้นของเซโรโทนินที่ทานเป็นอาหารเสริมเช่น L-tryptophan หรือ 5-htp เป็นความเสี่ยงสำคัญต่ออาการที่รุนแรงถึงชีวิต การใช้ยา MAOI ร่วมกับตัวทำการของตัวรับเซโรโทนินแบบ tryptamine ซึ่งมีในพืชบางอย่าง สามารถมีอันตรายคล้ายกับเมื่อใช้ร่วมกับสารตั้งต้น นอกจากนั้น MAOI หลายอย่างยับยั้งเอนไซม์ monoamine oxidase แบบกลับไม่ได้ ซึ่งอาจจะต้องใช้เวลาถึง 4 อาทิตย์ก่อนที่ร่างกายจะผลิตเอนไซม์ใหม่แทนได้

มียาหลายอย่างที่เข้าใจผิดว่าเป็นเหตุต่อเซโรโทนินเป็นพิษ ยกตัวอย่างเช่น

• มีรายงานคนไข้ที่แสดงยาระงับอาการทางจิตนอกแบบ (atypical antipsychotic) ว่าเป็นเหตุ แต่ว่า เภสัชวิทยาของยาแสดงว่า ไม่น่าจะทำให้เกิดอาการ
• มีการเสนอว่า mirtazapine ไม่มีผลต่อระบบเซโรโทนินที่มีนัยสำคัญ และดังนั้น จริง ๆ ไม่ใช่เป็นยาที่มีฤทธิ์ต่อสองระบบ (ปัจจุบันจัดเป็น Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant) และไม่เป็นเหตุต่ออาการ
• มีรายงานว่า Bupropion สามารถเป็นเหตุของเซโรโทนินเป็นพิษ แต่ไม่มีหลักฐานว่ายามีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนิน จึงเชื่อว่าไม่น่าจะทำให้เป็นพิษ

ในปี 2549 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) ประกาศคำเตือนที่แสดงว่า การใช้ยา SSRI หรือ Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) บวกกับยา triptan หรือ sibutramine สามารถนำไปสู่อาการเซโรโทนินเป็นพิษที่รุนแรง ซึ่งนักวิจัยบางท่านคัดค้านเพราะว่ากรณีคนไข้ที่ FDA รายงานไม่ผ่านเกณฑ์วินิจฉัย (Hunter criteria) ว่าเป็นกลุ่มอาการเซโรโทนิน แต่ว่าอาการนี้ก็เกิดขึ้นในกรณีรักษาจริง ๆ อย่างน่าแปลกใจ และเพราะว่าบุคคลมีลักษณะทางพันธุกรรมที่ต่าง ๆ กัน อาการจึงสัมพันธ์กับยาที่ไม่คาดหมายบางอย่างรวมทั้ง mirtazapine

ความเสี่ยงสัมพัทธ์และความรุนแรงของทั้งผลข้างเคียงของยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินและความเป็นพิษของเซโรโทนิน ทั้งในยาเดี่ยว ๆ หรือใช้รวมกัน เป็นเรื่องซับซ้อน อาการมีรายงานในคนไข้ทุกกลุ่มอายุ รวมทั้งคนสูงอายุ เด็ก หรือแม้แต่เด็กแรกเกิดเนื่องจากได้รับยาเมื่ออยู่ในครรภ์ ความเป็นพิษทางเซโรโทนินของยา SSRI จะเพิ่มขึ้นตามขนาดยา แต่แม้เมื่อใช้ยาเกินขนาด ก็ยังไม่เพียงพอจะให้ถึงตายจากเซโรโทนินเป็นพิษในผู้ใหญ่ที่แข็งแรง ระดับที่เพิ่มขึ้นของเซโรโทนินในระบบประสาทกลางจะถึงระดับที่อาจถึงชีวิตก็ต่อเมื่อใช้ยารวมกันที่มีกลไกการทำงานที่แตกต่างกัน ยาอื่น ๆ นอกจาก SSRI ก็มีฤทธิ์ยับยั้งการนำเซโรโทนินไปใช้ใหม่ในระดับที่มีนัยสำคัญทางคลินิก (เช่น ทรามาดอล แอมเฟตามีน และ MDMA) และสัมพันธ์กับกรณีเป็นพิษที่รุนแรง

พยาธิสรีรวิทยา

เซโรโทนินเป็นสารสื่อประสาทที่มีบทบาทหลายอย่างรวมทั้งความก้าวร้าว ความเจ็บปวด การนอนหลับ ความอยากอาหาร ความวิตกกังวล ความซึมเศร้า ไมเกรน และการอาเจียน โดยกลุ่มอาการที่พบส่วนใหญ่เป็นผลมาจากการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างยาที่ส่งผลต่อระบบของเซโรโทนิน ผลของการมีเซโรโทนินเกินในมนุษย์พบเป็นครั้งแรกในปี 2503 ในคนไข้ที่ได้รับยา monoamine oxidase inhibitor (MAOI) ร่วมกับทริปโตเฟน เป็นผลของการมีเซโรโทนินเกินในระบบประสาทกลาง ในตอนแรก สงสัยกันว่าเป็นการทำการ (agonism) ของ ตัวรับ 5-HT_1A ของเซลล์ประสาทในเขต central grey nuclei และ medulla ที่เป็นเหตุของความเป็นพิษ

งานศึกษาต่อ ๆ มาพบว่า การกระตุ้นตัวรับ 5-HT_2A เกินดูเหมือนจะมีส่วนอย่างสำคัญที่ทำให้เกิดอาการนี้ และตัวรับ 5-HT_1A ก็อาจจะมีส่วนโดยผ่านปฏิสัมพันธ์ทางเภสัชพลศาสตร์ ที่ระดับที่เพิ่มขึ้นของตัวทำการต่อระบบเซโรโทนินทำตัวรับเซโรโทนินทุกประเภทให้อิ่มตัว นอกจากนั้นแล้ว การทำงานเกินในระบบ noradrenergic อาจมีบทบาทเนื่องจากว่าระดับของนอร์เอพิเนฟรินเพิ่มขึ้นเมื่อเกิดพิษเซโรโทนิน และระดับของมันดูเหมือนจะสัมพันธ์กับผลที่พบทางคลินิก แต่สารสื่อประสาทอื่น ๆ ก็อาจมีบทบาทด้วย สารต้านต่อตัวรับ NMDA และตัวรับ GABA เสนอว่ามีผลต่อการเกิดอาการ เซโรโทนินเป็นพิษจะมีอาการชัดเจนขึ้นเมื่อใช้ขนาดเกินระดับการรักษา (supra-therapeutic) หรือว่าเมื่อใช้ขนาดเกิน (overdose) โดยเป็นพิษตามลำดับขนาดของยา

แนวคิดแบบเสปร็กตัม

แนวคิดแบบเสป็กตรัม (spectrum concept) ในเรื่องเซโรโทนินเป็นพิษเน้นว่า การเพิ่มระดับเซโรโทนินขึ้นไปเรื่อย ๆ มีบทบาทอำนวยให้พบสภาพทางคลินิกโดยเริ่มจากเป็นผลข้างเคียงจนกลายเป็นพิษ ความสัมพันธ์ทางขนาดยา-ผลที่ได้ เป็นผลของการเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ของระดับเซโรโทนิน ไม่ว่าจะเป็นการเพิ่มยาขนานหนึ่ง หรือว่าให้ยารวมกับยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินอื่น ๆ ซึ่งอาจเพิ่มระดับเซโรโทนินขึ้นอย่างมาก ผู้เชี่ยวชาญบางคนชอบศัพท์ว่า เซโรโทนินเป็นพิษ (อังกฤษ: serotonin toxicity, serotonin toxidrome) มากกว่า เพราะว่าสะท้อนให้เห็นว่าเป็นรูปแบบหนึ่งของภาวะถูกพิษ (poisoning) ที่แม่นยำกว่า

การวินิจฉัย

ยังไม่มีการทดสอบในแล็บสำหรับอาการนี้ ดังนั้น จึงต้องวินิจฉัยตามอาการที่สังเกตเห็นและการสืบประวัติคนไข้ มีเกณฑ์วินิจฉัยหลายอย่างที่ได้รับการเสนอ เกณฑ์แรกที่ตรวจสอบกันอย่างจริงจังก็คือที่เสนอในปี 2534 โดยศาสตราจารย์จิตเวชที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ลอสแอนเจลิส (Harvey Sternbach) ต่อมา นักวิจัยในประเทศออสเตรเลียจึงได้เสนอเกณฑ์ฮันเตอร์ (Hunter Toxicity Criteria Decision Rules หรือ Hunter Criteria) ซึ่งมีความไวและความจำเพาะ (sensitivity and specificity) ที่ดีกว่า คือที่ 84% และ 97% เมื่อเทียบกับมาตรฐานทองของการวินิจฉัยทางพิษวิทยา แต่ว่าจนถึงปี 2550 เกณฑ์ปี 2534 ก็ยังเป็นเกณฑ์ที่ใช้มากที่สุด

อาการสำคัญที่สุดในการวินิจฉัยเซโรโทนินเป็นพิษก็คือการสั่น (tremor) ความก้าวร้าวรุนแรง อาการนั่งไม่ติดที่ (akathisia) หรืออาการโคลนัส (ไม่ว่าจะเกิดเอง ทำให้เกิดได้ หรือเกิดทางตา) การตรวจร่างกายของคนไข้รวมทั้งการประเมินรีเฟล็กซ์เอ็นลึก (deep-tendon reflexes) และความยืดหยุ่นของกล้ามเนื้อ ความแห้งของเมือกในปาก ขนาดและความไวปฏิกิริยาของรูม่านตา ระดับเสียงของลำไส้ สีผิว และการมีหรือไม่มีเหงื่อออก ประวัติคนไข้ก็สำคัญในการวินิจฉัยด้วย และควรถามเรื่องการใช้ยา ไม่ว่าจะหมอสั่งหรือซื้อเอง ยาที่ผิดกฎหมาย และอาหารเสริม เพราะล้วนแต่ถูกยกเป็นเหตุก่อพิษ เพื่อผ่านเกณฑ์ฮันเตอร์ คนไข้จะต้องได้รับสารที่มีผลต่อระบบเซโรโทนินและมีสภาพอย่างใดอย่างหนึ่งดังต่อไปนี้

• อาการโคลนัสแบบเกิดเอง
• อาการโคลนัสแบบทำให้เกิดบวกกับความกระวนกระวาย หรือเหงื่อออกมาก
• อาการโคลนัสทางตา บวกกับความกระวนกระวาย หรือเหงื่อออกมาก
• การสั่น (Tremor) บวกกับรีเฟล็กซ์ไวเกิน
• กล้ามเนื้อตึงตัวมาก (Hypertonism) บวกกับอุณหภูมิร่างกายสูงกว่า 38 °C บวกกับอาการโคลนัสทางตาหรือแบบที่ทำให้เกิดได้

การวินิจฉัยอื่น (Differential diagnosis)

เซโรโทนินเป็นพิษมักจะมีลักษณะเฉพาะจึงยากที่จะสับสนกับอาการโรคอื่น ๆ แต่ว่า ในบางสถานการณ์ อาจจะเข้าใจผิดโดยเป็นการติดเชื้อไวรัส, โรควิตกกังวล, ความผิดปกติทางประสาท (neurological disorder), สารแอนติโคลิเนอร์จิกเป็นพิษ (anticholinergic poisoning), สาร sympathomimetic เป็นพิษ, หรืออาการทางจิตเวชที่กำลังแย่ลง อาการที่สับสนกับเซโรโทนินเป็นพิษมากที่สุดก็คือ กลุ่มอาการร้ายจากยาระงับอาการทางจิต (neuroleptic malignant syndrome ตัวย่อ NMS) ลักษณะทางคลินิกของอาการทั้งสองมีอะไรคล้าย ๆ กันซึ่งอาจทำให้จำแนกยาก ในอาการทั้งสอง ระบบประสาทอิสระมีความผิดปกติและมีความเปลี่ยนแปลงทางจิตใจ แต่ว่า อาการทั้งสองมีสภาวะที่ต่างกันและมีเหตุที่ต่างกัน (คือมีเซโรโทนินเกิน เทียบกับโดพามีนถูกยับยั้ง) ทั้งระยะการดำเนินและอาการทางคลินิกของ NMS ต่างจากเซโรโทนินเป็นพิษอย่างสำคัญ

เซโรโทนินเป็นพิษจะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วหลังจากการให้ยาออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินและจะตอบสนองต่อยาที่ยับยั้งระบบเซโรโทนินรวมทั้ง chlorpromazine และไซโปรเฮปตาดีน ส่วนกลุ่มอาการร้ายจากยาระงับอาการทางจิต (NMS) ที่มีเหตุมาจากตัวรับโดพามีนถูกยับยั้ง เกิดขึ้นอย่างช้า ๆ และปกติจะค่อย ๆ แย่ลงเป็นเวลาหลายวันหลังจากที่ให้ยาโรคจิต (neuroleptic) และจะตอบสนองต่อยาที่เป็นตัวทำการของระบบโดพามีนรวมทั้ง bromocriptine การวินิจฉัยให้ถูกโรคอาจจะยากสำหรับคนไข้ที่ได้ยาทั้งที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินและยาระงับอาการทางจิต (neuroleptic) อาการคลาสสิกของ NMS ที่สามารถแยกแยะโรครวมทั้งอาการเคลื่อนไหวช้า (bradykinesia) และสภาพแข็งแกร็งแบบกลุ่มอาการ extrapyramidal symptoms เทียบกับของเซโรโทนินเป็นพิษที่รวมอาการอยู่ไม่สุข (hyperkinesia) และอาการโคลนัส

การบริหาร

การบริหารโดยหลักก็คือหยุดยาที่ทำให้เกิดอาการ การให้ยาต้านเซโรโทนิน (serotonin antagonist) รวมทั้งไซโปรเฮปตาดีน และการรักษาดูแลทั่วไปรวมทั้งการควบคุมการอยู่ไม่เป็นสุข การรักษาเสถียรภาพของระบบประสาทอิสระ และการควบคุมอุณหภูมิเกิน นอกจากนั้นแล้ว ผู้ที่กินยาทีมีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินเป็นจำนวนมากอาจจะได้ประโยชน์จากการช่วยล้างท้องโดยใช้ถ่านกัมมันต์ (activated charcoal) ถ้าได้ภายในหนึ่ง ชม. หลังจากได้ยาเกิน ระดับการรักษาจะขึ้นอยู่ระดับของอาการ

ถ้าอาการอ่อน การรักษาอาจจะเป็นเพียงแค่หยุดยาที่ทำให้เกิดปัญหา ให้การดูแลรักษาทั่วไป ให้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน แก้อาการกล้ามเนื้อกระตุกรัว (myoclonus) แล้วรอให้หาย อาการปานกลางอาจต้องแก้ปัญหาเกี่ยวกับอุณหภูมิร่างกาย หัวใจและการหายใจ และอาจได้ประโยชน์ในการใช้ยาต้านเซโรโทนิน (serotonin antagonist) โดยแนะนำให้ใช้ไซโปรเฮปตาดีนรักษาเป็นลำดับแรก ถึงแม้ว่าจะยังไม่มีการทดลองแบบมีกลุ่มควบคุมที่แสดงประสิทธิผลของยาต่อเซโรโทนินเป็นพิษ แต่ก็ยังมีรายงานคนไข้ที่แสดงความดีขึ้นอย่างชัดเจนหลังจากให้ยา และงานทดลองในสัตว์ก็แสดงว่า การใช้สารต้านเซโรโทนินมีประโยชน์ด้วย ไซโปรเฮปตาดีนมีแต่แบบเม็ดและดังนั้นจึงต้องให้ทานหรือให้ผ่านสายให้อาหาร (nasogastric tube) และไม่น่าจะได้ผลสำหรับคนที่ให้ถ่านกัมมันต์ และมีข้อจำกัดในกรณีรุนแรง

ยาที่อาจให้เพิ่มขึ้นในกรณีรุนแรง รวมยา atypical antipsychotic ที่มีฤทธิ์ต้านเซโรโทนินเช่น olanzapine คนที่ป่วยอย่างวิกฤตควรจะได้การรักษาดังที่กล่าวมาแล้ว ร่วมกับยาระงับประสาท (sedation) หรือยาระงับประสาทและกล้ามเนื้อ (neuromuscular paralysis) คนไข้ที่ระบบประสาทอิสระไม่เสถียร เช่น ความดันโลหิตต่ำอาจจำเป็นต้องรักษาด้วยยา sympathomimetic ที่มีฤทธิ์ต่อระบบประสาทซิมพาเทติกโดยตรง เช่น อีพิเนฟริน นอร์เอพิเนฟริน หรือ phenylephrine และในนัยตรงข้าม ความดันโลหิตสูงหรือหัวใจเต้นเร็วสามารถรักษาได้ด้วยยาแก้ความดันสูงที่มีฤทธิ์เร็วเช่น nitroprusside หรือ esmolol และควรหลีกเลี่ยงยาที่มีฤทธิ์ช้ากว่าเช่น โพรพาโนลอล เพราะอาจนำไปสู่ภาวะความดันโลหิตต่ำหรือช็อก

เหตุของความเป็นพิษหรือการสะสมพิษเป็นปัจจัยสำคัญในการกำหนดการรักษา เซโรโทนินจะสลายตัวด้วยเอนไซม์ monoamine oxidase เมื่อมีออกซิเจน ด้งนั้นถ้าป้องกันไม่ให้มีตัวร้อนที่เป็นอันตรายหรือที่มีภาวะเลือดกรดเหตุเมตะบอลิก การให้ออกซิเจนจะช่วยขับเซโรโทนินที่เกิน ซึ่งเป็นหลักเดียวกันที่ใช้กับภาวะแอลกอฮอล์เป็นพิษ แต่ว่าในกรณีที่พิษมีเหตุจากยา monoamine oxidase inhibitor การให้ออกซิเจนจะไม่ช่วย ในกรณีเช่นนี้ การให้น้ำเพียงพอเป็นเรื่องหลักจนกระทั่งร่างกายสร้างเอนไซม์ใหม่ทดแทนเอนไซม์ที่เสียไป

ความกระวนกระวาย

อาการบางอย่างอาจจะต้องใช้การรักษาโดยเฉพาะ การรักษาที่สำคัญที่สุดอย่างหนึ่งก็คือการควบคุมความกระวนกระวายเพราะมีโอกาสสูงที่จะทำร้ายตนเองหรือผู้อื่น ดังนั้นควรให้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ทันทีที่เกิดอาการ แต่ว่าการจับรัดเอาไว้ไม่แนะนำเมื่อเกิดอาการกระวนกระวายหรือว่าอาการเพ้อ เพราะอาจเสี่ยงตายเพิ่มโดยเป็นการเสริมการหดตัวคงความยาวของกล้ามเนื้อ (isometric muscle contraction) ทีสัมพันธ์กับภาวะเลือดเป็นกรดแล็กติกและภาวะตัวร้อนเกิน ถ้าต้องจับรัดตัวเอาไว้เนื่องจากความกระวนกระวาย ต้องเปลี่ยนเป็นการให้ยาระงับประสาท (sedation) ทันที ความกระวนกระวายสามารถทำให้เสียกล้ามเนื้อเป็นจำนวนมาก ซึ่งอาจทำให้ไตเสียหายอย่างหนักโดยภาวะที่ะเรียกว่า rhabdomyolysis

ภาวะตัวร้อนเกิน

การรักษาภาวะตัวร้อนเกินรวมทั้งการลดการทำงานเกินของกล้ามเนื้อโดยให้ยาระงับประสาท คือ benzodiazepine กรณีที่รุนแรงอาจจะต้องระงับการทำงานของกล้ามเนื้อโดยใช้ยา vecuronium ร่วมกับการใส่ท่อช่วยหายใจและเครื่องช่วยหายใจ Suxamethonium chloride ไม่แนะนำให้ใช้เพื่อการนี้ เพราะว่าอาจเพิ่มความเสี่ยงหัวใจเต้นผิดจังหวะที่มีเหตุมาจากภาวะเลือดมีโพแทสเซียมมาก (hyperkalemia) ที่สัมพันธ์กับการเสียกล้ามเนื้ออย่างทั่วไป (rhabdomyolysis) ยาลดไข้ไม่แนะนำให้ใช้ลดอุณหภูมิร่างกายเนื่องจากอาการเป็นปัญหาจากกล้ามเนื้อ ไม่ใช่การตั้งอุณหภูมิผิดปกติของระบบไฮโปทาลามัส

การพยากรณ์โรค

เมื่อหยุดใช้ยาที่มีฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนิน กรณีเป็นพิษโดยมากจะระงับภายใน 24 ชม. แม้ว่าในบางกรณี อาการเพ้ออาจคงอยู่เป็นวัน ๆ อาการอาจจะคงยืนยาวกว่าในคนไข้ที่ทานยาที่มีระยะครึ่งชีวิตยาว ที่มีฤทธิ์นาน หรือที่มีเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ยาวนาน มีรายงานกรณีที่มีอาการปวดกล้ามเนื้อ (myalgia) หรือความอ่อนเปลี้ยเป็นเดือน ๆ และกลุ่มอาการหยุดยาแก้ซึมเศร้าก็อาจจะออกอาการด้วย เมื่อได้การรักษาทางแพทย์ที่ถูกต้อง เซโรโทนินเป็นพิษโดยทั่วไปมีพยากรณ์โรคที่ดี

วิทยาการระบาด

การศึกษาทางวิทยาการระบาดของเซโรโทนินเป็นพิษเป็นเรื่องยากเพราะว่าแพทย์จำนวนมากไม่รู้ว่า กลุ่มอาการเป็นวินิจฉัยอย่างหนึ่ง หรือว่าอาจจะวินิจฉัยพลาดเพราะอาการปรากฏต่าง ๆ กัน งานสำรวจในประเทศอังกฤษปี 2541 พบว่า 85% ของแพทย์ทั่วไปที่ได้สั่งยาแก้ซึมเศร้า nefazodone ไม่รู้จักกลุ่มอาการเซโรโทนิน และความชุกเยี่ยงนี้อาจเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ยามากขึ้นที่มีฤทธิ์เพิ่มระดับเซโรโทนินในการรักษาโรคต่าง ๆ การศึกษาสอดส่องหลังวางตลาด (postmarketing surveillance) พบว่า มีความชุกที่ 0.4 กรณี ต่อ 1000 คนไข้-เดือน สำหรับผู้ที่ทานยา nefazodone นอกจากนั้นแล้ว คนที่ทานยา SSRIs เกินขนาดระหว่าง 14-16% เชื่อว่าเกิดอาการเซโรโทนินเป็นพิษ

กรณีดัง

 

Phenelzine เป็นยาประเภท MAOI ซึ่งมีส่วนต่อภาวะเซโรโทนินเป็นพิษในกรณีของลิบบี้ ไซออน

ตัวอย่างที่ดังที่สุดเกี่ยวกับอาการนี้ก็คือเรื่องนิสิตมหาวิทยาลัยหญิงอายุ 18 ปีในประเทศสหรัฐอเมริกาปี 2527 ชื่อว่า ลิบบี้ ไซออน ลิบบี้เป็นเด็กปีหนึ่งในมหาวิทยาลัยเมื่อเสียชีวิตในวันที่ 5 มีนาคม พ.ศ. 2527 โดยมีอายุขัย 18 ปี เธอเสียชีวิตภายใน 8 ชม. หลังจากมาถึงห้องฉุกเฉินที่โรงพยาบาลในแมนแฮตตัน โดยมีประวัติเป็นโรคซึมเศร้า เธอมาถึงโรงพยาบาลเย็นวันที่ 4 มีนาคม โดยมีอาการไข้ กระวนกระวาย และอาการกระตุก "ที่แปลก ๆ" เธอดูเหมือนจะสับสนเป็นบางครั้งบางคราวด้วย

แพทย์ในห้องฉุกเฉินไม่สามารถวินิจฉัยอาการของเธอให้ชัดเจน แต่รับเธอไว้เพื่อรักษาโดยให้น้ำและเพื่อสังเกตการณ์ เธอเสียชีวิตเพราะการใช้ยาเพทิดีนและ phenelzine ร่วมกัน โดยแพทย์ฝึกหัดเป็นผู้สั่งยาเพทิดีน

กรณีนี้ในที่สุดมีอิทธิพลต่อการศึกษาแพทย์ระดับบัณฑิตศึกษาและต่อชั่วโมงทำงานของแพทย์ฝึกหัด คือ มีการจำกัดชั่วโมงที่ทำงานของนักษาแพทย์ที่จบการศึกษาภาคทฤษฎีแล้ว ซึ่งช่วงนี้เรียกว่าแพทย์ฝึกหัด และบังคับให้มีแพทย์ดูแลอาวุโสที่ใกล้ชิดขึ้น

เชิงอรรถและอ้างอิง

1. Ferri, Fred F. (2016). Ferri's Clinical Advisor 2017: 5 Books in 1 (ภาษาอังกฤษ). Elsevier Health Sciences. pp. 1154–1155. ISBN 9780323448383.
2. Volpi-Abadie, J; Kaye, AM; Kaye, AD (2013). "Serotonin syndrome". The Ochsner journal. 13 (4): 533–40. PMID 24358002.
3. Domino, Frank J.; Baldor, Robert A. (2013). The 5-Minute Clinical Consult 2014 (ภาษาอังกฤษ). Lippincott Williams & Wilkins. p. 1124. ISBN 9781451188509.
4. Boyer, EW; Shannon, M (2005). "The serotonin syndrome" (PDF). N Engl J Med. 352 (11): 1112–20. doi:10.1056/NEJMra041867. PMID 15784664.
5. Friedman, Joseph H. (2015). Medication-Induced Movement Disorders (ภาษาอังกฤษ). Cambridge University Press. p. 51. ISBN 9781107066007.
6. Brensilver JM, Smith L, Lyttle CS (1998). "Impact of the Libby Zion case on graduate medical education in internal medicine". Mt Sinai J Med. 65 (4): 296–300. PMID 9757752.
7. Isbister GK, Buckley NA, Whyte IM (September 2007). "Serotonin toxicity: a practical approach to diagnosis and treatment". Med J Aust. 187 (6): 361–5. PMID 17874986.
8. Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM (September 2003). "The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity". QJM. 96 (9): 635–42. doi:10.1093/qjmed/hcg109. PMID 12925718.
9. Ener RA, Meglathery SB, Van Decker WA, Gallagher RM (March 2003). "Serotonin syndrome and other serotonergic disorders". Pain Med. 4 (1): 63–74. doi:10.1046/j.1526-4637.2003.03005.x. PMID 12873279. คลังข้อมูลเก่า เก็บจาก แหล่งเดิม เมื่อ 2013-01-05. สืบค้นเมื่อ 2016-10-03.
10. (PDF). National Prescribing Service Limited. 2005. คลังข้อมูลเก่า เก็บจาก แหล่งเดิม (PDF) เมื่อ 2011-07-27. สืบค้นเมื่อ 2006-07-16.
11. Isenberg D, Wong SC, Curtis JA (September 2008). "Serotonin syndrome triggered by a single dose of suboxone". Am J Emerg Med. 26 (7): 840.e3-5. doi:10.1016/j.ajem.2008.01.039. PMID 18774063.
12. Gnanadesigan N, Espinoza RT, Smith, RL (June 2005). "The serotonin syndrome". N Engl J Med. 352 (23): 2454–6, author reply 2454-6. doi:10.1056/NEJM200506093522320. PMID 15948273.
13. Schep LJ, Slaughter RJ, Beasley DM (August 2010). "The clinical toxicology of metamfetamine". Clin Toxicol (Phila). 48 (7): 675–94. doi:10.3109/15563650.2010.516752. PMID 20849327.
14. Bijl, D (October 2004). "The serotonin syndrome". Neth J Med. 62 (9): 309–13. PMID 15635814.
15. Francis B, Harchelroad F (1996). "LSD/Fluoxetine induced serotonin syndrome". J Toxicol Clin Toxicol. 34 (5): 560. doi:10.3109/15563659609028019.
16. Braun U, Kalbhen DA (October 1973). "Evidence for the Biogenic Formation of Amphetamine Derivatives from Components of Nutmeg". Pharmacology. 9 (5): 312–16. doi:10.1159/000136402. PMID 4737998.
17. "Erowid Yohimbe Vaults : Notes on Yohimbine by William White, 1994". Erowid. สืบค้นเมื่อ 2013-01-28.
18. Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D (May 2003). "Serotonin syndrome: a brief review". CMAJ. 168 (11): 1439–42. PMC 155963. PMID 12771076.
19. Steinberg M, Morin AK (January 2007). "Mild serotonin syndrome associated with concurrent linezolid and fluoxetine". Am J Health Syst Pharm. 64 (1): 59–62. doi:10.2146/ajhp060227. PMID 17189581.
20. Karki SD, Masood GR (2003). "Combination risperidone and SSRI-induced serotonin syndrome". Ann Pharmacother. 37 (3): 388–91. doi:10.1345/aph.1C228. PMID 12639169.
21. Verre M, Bossio F, Mammone A, และคณะ (2008). "Serotonin syndrome caused by olanzapine and clomipramine". Minerva Anestesiol. 74 (1–2): 41–5. PMID 18004234.
22. Fraser J, South M (May 1999). "Life-threatening fluvoxamine overdose in a 4-year-old child". Intensive Care Med. 25 (5): 548. doi:10.1007/PL00003776. PMID 10401959. คลังข้อมูลเก่า เก็บจาก แหล่งเดิม เมื่อ 2012-07-11. สืบค้นเมื่อ 2016-10-03.
23. Sun-Edelstein C, Tepper SJ, Shapiro RE (September 2008). "Drug-induced serotonin syndrome: a review". Expert Opin Drug Saf. 7 (5): 587–96. doi:10.1517/14740338.7.5.587. PMID 18759711.
24. Sternbach, H (June 1991). "The serotonin syndrome". Am J Psychiatry. 148 (6): 705–13. PMID 2035713.
25. Isbister GK, Downes F, Whyte IM (April 2003). "Olanzapine and serotonin toxicity". Psychiatry Clin Neurosci. 57 (2): 241–2. doi:10.1046/j.1440-1819.2003.01110.x. PMID 12667176.
26. Gillman, P (2006). "A systematic review of the serotonergic effects of mirtazapine in humans: implications for its dual action status". Hum Psychopharmacol. 21 (2): 117–25. doi:10.1002/hup.750. PMID 16342227.
27. Munhoz, RP (2004). "Serotonin syndrome induced by a combination of bupropion and SSRIs". Clin Neuropharmacol. 27 (5): 219–22. doi:10.1097/01.wnf.0000142754.46045.8c. PMID 15602102.
28. Thorpe EL, Pizon AF, Lynch MJ, Boyer J (June 2010). "Bupropion induced serotonin syndrome: a case report". J Med Toxicol. 6 (2): 168–71. doi:10.1007/s13181-010-0021-x. PMC 3550303. PMID 20238197.
29. Gillman, PK (June 2010). "Bupropion, bayesian logic and serotonin toxicity". J Med Toxicol. 6 (2): 276–7. doi:10.1007/s13181-010-0084-8. PMC 3550296. PMID 20440594.
30. Evans, RW (2007). "The FDA alert on serotonin syndrome with combined use of SSRIs or SNRIs and Triptans: an analysis of the 29 case reports". MedGenMed. 9 (3): 48. PMC 2100123. PMID 18092054.
31. Wenzel RG, Tepper S, Korab WE, Freitag F (November 2008). "Serotonin syndrome risks when combining SSRI/SNRI drugs and triptans: is the FDA's alert warranted?". Ann Pharmacother. 42 (11): 1692–6. doi:10.1345/aph.1L260. PMID 18957623.
32. Duggal HS, Fetchko J (April 2002). "Serotonin syndrome and atypical antipsychotics". Am J Psychiatry. 159 (4): 672–3. doi:10.1176/appi.ajp.159.4.672-a. PMID 11925312. สืบค้นเมื่อ 2009-02-15.
33. Boyer and Shannon's reply to Gillman, PK (June 2005). "The serotonin syndrome". N Engl J Med. 352 (23): 2454–6, author reply 2454–6. doi:10.1056/NEJM200506093522320. PMID 15948272.
34. Laine K, Heikkinen T, Ekblad U, Kero P (July 2003). "Effects of exposure to selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy on serotonergic symptoms in newborns and cord blood monoamine and prolactin concentrations". Arch. Gen. Psychiatry. 60 (7): 720–6. doi:10.1001/archpsyc.60.7.720. PMID 12860776.
35. Mackay FJ, Dunn NR, Mann RD (November 1999). "Antidepressants and the serotonin syndrome in general practice". Br J Gen Pract. 49 (448): 871–4. PMC 1313555. PMID 10818650. คลังข้อมูลเก่า เก็บจาก แหล่งเดิม เมื่อ 2013-01-26. สืบค้นเมื่อ 2016-10-03.
36. Isbister GK, Dawson A, Whyte IM, Prior FH, Clancy C, Smith AJ (September 2001). "Neonatal paroxetine withdrawal syndrome or actually serotonin syndrome?". Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 85 (2): F147-8. doi:10.1136/fn.85.2.F145g. PMC 1721292. PMID 11561552.
37. Gill M, LoVecchio F, Selden B (April 1999). "Serotonin syndrome in a child after a single dose of fluvoxamine". Ann Emerg Med. 33 (4): 457–9. doi:10.1016/S0196-0644(99)70313-6. PMID 10092727.
38. Isbister G, Bowe S, Dawson A, Whyte I (2004). "Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose". J Toxicol Clin Toxicol. 42 (3): 277–85. doi:10.1081/CLT-120037428. PMID 15362595.
39. Whyte IM, Dawson AH (2002). "Redefining the serotonin syndrome [abstract]". J Toxicol Clin Toxicol. 40 (5): 668–9. doi:10.1081/CLT-120016859.
40. Vuori E, Henry J, Ojanperä I, Nieminen R, Savolainen T, Wahlsten P, Jäntti M (2003). "Death following ingestion of MDMA (ecstasy) and moclobemide". Addiction. 98 (3): 365–8. doi:10.1046/j.1360-0443.2003.00292.x. PMID 12603236.
41. Hernández JL, Ramos FJ, Infante J, Rebollo M, González-Macías J (April 2002). "Severe serotonin syndrome induced by mirtazapine monotherapy". Ann Pharmacother. 36 (4): 641–643. doi:10.1345/aph.1A302. PMID 11918514.
42. Ubogu EE, Katirji B (2003). "Mirtazapine-induced serotonin syndrome". Clin Neuropharmacol. 26 (2): 54–57. doi:10.1097/00002826-200303000-00002. PMID 12671522.
43. Oates JA, Sjoerdsma A (December 1960). "Neurologic effects of tryptophan in patients receiving a monoamine oxidase inhibitor". Neurology. 10 (12): 1076–8. doi:10.1212/WNL.10.12.1076. PMID 13730138.
44. Whyte, Ian M. (2004). "Serotonin Toxicity/Syndrome". Medical Toxicology. Philadelphia: Williams & Wilkins. pp. 103–6. ISBN 0-7817-2845-2.
45. Whyte I, Dawson A, Buckley N (2003). "Relative toxicity of venlafaxine and selective serotonin reuptake inhibitors in overdose compared to tricyclic antidepressants". QJM. 96 (5): 369–74. doi:10.1093/qjmed/hcg062. PMID 12702786.
46. Gillman, PK (June 2004). "The spectrum concept of serotonin toxicity". Pain Med. 5 (2): 231–2. doi:10.1111/j.1526-4637.2004.04033.x. PMID 15209988.
47. Gillman, PK (June 2006). "A review of serotonin toxicity data: implications for the mechanisms of antidepressant drug action". Biol Psychiatry. 59 (11): 1046–51. doi:10.1016/j.biopsych.2005.11.016. PMID 16460699.
48. Hegerl U, Bottlender R, Gallinat J, Kuss HJ, Ackenheil M, Möller HJ (1998). "The serotonin syndrome scale: first results on validity". Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 248 (2): 96–103. doi:10.1007/s004060050024. PMID 9684919.
49. Fennell J, Hussain M (2005). "Serotonin syndrome:case report and current concepts". Ir Med J. 98 (5): 143–4. PMID 16010782.
50. Nisijima K, Shioda K, Iwamura T (2007). "Neuroleptic malignant syndrome and serotonin syndrome". Prog Brain Res. Progress in Brain Research. 162: 81–104. doi:10.1016/S0079-6123(06)62006-2. ISBN 9780444519269. PMID 17645916.
51. Christensen V, Glenthøj B (2001). "[Malignant neuroleptic syndrome or serotonergic syndrome]". Ugeskrift for Lægerer. 163 (3): 301–2. PMID 11219110.
52. Isbister GK, Dawson A, Whyte IM (September 2001). "Citalopram overdose, serotonin toxicity, or neuroleptic malignant syndrome?". Can J Psychiatry. 46 (7): 657–9. PMID 11582830.
53. Sporer, K (1995). "The serotonin syndrome. Implicated drugs, pathophysiology and management". Drug Saf. 13 (2): 94–104. doi:10.2165/00002018-199513020-00004. PMID 7576268.
54. Frank, Christopher (2008). "Recognition and treatment of serotonin syndrome". Can Fam Physician. 54: 988–92. PMC 2464814. PMID 18625822.
55. Graudins A, Stearman A, Chan B (1998). "Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine". J Emerg Med. 16 (4): 615–9. doi:10.1016/S0736-4679(98)00057-2. PMID 9696181.
56. Gillman, PK (1999). "The serotonin syndrome and its treatment". J Psychopharmacol (Oxford). 13 (1): 100–9. doi:10.1177/026988119901300111. PMID 10221364.
57. Nisijima K, Yoshino T, Yui K, Katoh S (January 2001). "Potent serotonin (5-HT) (2A) receptor antagonists completely prevent the development of hyperthermia in an animal model of the 5-HT syndrome". Brain Res. 890 (1): 23–31. doi:10.1016/S0006-8993(00)03020-1. PMID 11164765.
58. . Ncbi.nlm.nih.gov. 2012-07-08. คลังข้อมูลเก่า เก็บจาก แหล่งเดิม เมื่อ 2013-02-01. สืบค้นเมื่อ 2013-01-28.
59. Prator, B (2006). "Serotonin syndrome". J Neurosci Nurs. 38 (2): 102–5. doi:10.1097/01376517-200604000-00005. PMID 16681290.
60. Jaunay E, Gaillac V, Guelfi J (2001). "[Serotonin syndrome. Which treatment and when?]". Presse Med. 30 (34): 1695–700. PMID 11760601.
61. Chechani, V (February 2002). "Serotonin syndrome presenting as hypotonic coma and apnea: potentially fatal complications of selective serotonin receptor inhibitor therapy". Crit Care Med. 30 (2): 473–6. doi:10.1097/00003246-200202000-00033. PMID 11889332.
62. Haddad, PM (2001). "Antidepressant discontinuation syndromes". Drug Saf. 24 (3): 183–97. doi:10.2165/00002018-200124030-00003. PMID 11347722.
63. Mason PJ, Morris VA, Balcezak TJ (July 2000). "Serotonin syndrome. Presentation of 2 cases and review of the literature". Medicine (Baltimore). 79 (4): 201–9. doi:10.1097/00005792-200007000-00001. PMID 10941349.
64. Sampson E, Warner JP (November 1999). "Serotonin syndrome: potentially fatal but difficult to recognize". Br J Gen Pract. 49 (448): 867–8. PMC 1313553. PMID 10818648.
65. Brody, Jane (2007-02-27). "A Mix of Medicines That Can Be Lethal". New York Times. สืบค้นเมื่อ 2009-02-13. The death of Libby Zion, an 18-year-old college student, in a New York hospital on March 5, 1984, led to a highly publicized court battle and created a cause célèbre over the lack of supervision of inexperienced and overworked young doctors. But only much later did experts zero in on the preventable disorder that apparently led to Ms. Zion’s death: a form of drug poisoning called serotonin syndrome.
66. Asch DA, Parker RM (March 1988). "The Libby Zion case. One step forward or two steps backward?". N Engl J Med. 318 (12): 771–5. doi:10.1056/NEJM198803243181209. PMID 3347226.
67. Hoffman, Jan (1995-01-01). "Doctors' Accounts Vary In Death of Libby Zion". The New York Times. สืบค้นเมื่อ 2008-12-08.

แหล่งข้อมูลอื่น

• Image demonstrating findings in moderately severe serotonin syndrome from Boyer EW, Shannon M (2005). "The serotonin syndrome". N Engl J Med. 352 (11): 1112–20. doi:10.1056/NEJMra041867. PMID 15784664.